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ap的神经协同递质p2px受体的命名和家族进化 现在，pt被认为是中枢神经和外周神经系统之间的联合遗传过程和调理过程。其受体根据分子结构和信号传导机制分为两类:离子通道型P2X受体和代谢型P2Y受体。近年来的研究显示,ATP及其P2X受体(主要是P2X3)可能在伤害性信息传递上具有重要作用。本文将首先介绍P2X受体在神经系统中的研究近况,然后讨论ATP及其受体P2X(主要是P2X3)在疼痛发生机制中的作用。 1. p2pydp的发现和发展 早在1929年ATP被分离出来后不久,Drury等即发现腺苷有复杂的生物学作用,包括传导阻滞、动脉扩张和血压下降等。1934年,Gillespie发现ATP在引起豚鼠的回肠和子宫收缩时,比腺苷和AMP更有效。1959年,Holton报道了ATP在兔耳感觉神经终末的释放,这暗示ATP可能是一种神经递质。直到1970年,Buurnstock等正式提出,ATP是肠管非肾上腺素能、非胆碱能神经元释放的一种神经递质。现在,已经普遍承认,在外周和中枢神经系统ATP是一种重要的神经协同递质或者调质。 1978年,Burnstock提出嘌呤受体,并把ATP、ADP、AMP和腺苷受体分为P1和P2嘌呤受体。对P1受体的激动能力:腺苷AMPADPATP;而对P2受体的激动能力ATPADPAMP腺苷。依据P2受体的分子结构和特性,1994年Abbracchio等将P2受体分为离子门控型P2X受体和G蛋白偶联型P2Y受体。这种新的命名方法代替了先前的命名方法(包括P2X、P2Y、P2U、P2T和P2Z)。到目前为止,已有七个PZX (P2X1-7)和六个P2Y (P2Y1、P2Y2、P2Y3、P2Y4、P2Y6和P2Y11)被克隆,并被接受为P2受体家族成员。目前,P2YADP已经被克隆,证实是属于P2Y家族的受体,而被命名为P2Y12。不过上面提到的P2Y3,以及P2Y8和TP2Y,不是从哺乳动物和人身上克隆的,而分别是从鸡、青蛙和火鸡克隆的。 2. 第二跨膜区的异源多聚体 P2X受体七个亚型的氨基酸序列之间有35%～48%的同源性,其氨基酸残基数从379到595个不等。依据已克隆的P2X受体亚型的氨基酸序列,推测受体由胞内的N末端和C末端、两个跨膜区及细胞外环组成(图1)。 细胞外环包含大多数氨基酸,其中有10个保守的半胱氨酸残基,以二硫键互相连接,有可能在受体合成后向胞膜转运时发挥相应作用;还存在一些糖基化学位点,在受体的构成有一定作用,并影响受体的表达水平和ATP的作用能力。细胞外环上有相应的激动剂、拮抗剂和调节剂的作用位点。 第二个跨膜区,不仅是受体中间形成中心孔道的主要部分,而且在下面将提到的异源多聚体的形成上起着重要作用;其两端的残基可影响到离子的通透性。第一跨膜区,除了在维持通道结构上起作用外,还参与激动剂对通道的开放的控制。 C末端可能在控制脱敏速度上发挥作用,当然C末端不是脱敏唯一的决定因素,因为N末端上一段保守的PKC作用位点也参与调控脱敏。 和其它离子通道一样,P2X受体也是由多个亚单位组成的寡聚蛋白体。到目前为止,构成受体需要亚单位的数量仍然不是很清楚。不过,有研究表明三聚体可能是最小的功能单位。需要注意的是,不同的受体亚型之间,还可能形成异源多聚体。1998年,Thomas等在研究大鼠结状节时,发现神经元上有同源多聚体形成P2X3,还有异源多聚体形成P2X2/3。通过P2X受体在非洲爪蟾卵母细胞上共表达的研究,也可以为异源多聚体的存在提供证据。目前已知有多种的异源多聚体,例如P2X1/3、P2X2/4、P2X1/5和P2X4/6等。而各受体亚型之间交联形成异源多聚体的机制却不是很清楚。需要注意的是:P2X7不能形成异源多聚体;P2X6不能单独形成有功能的多聚体。 P2X受体都是非选择性阳离子通道。在激活时,对Na+、K+离子的通透性相当;对Ca2+离子则有较高的通透性,受体激活导致通道开放时细胞内Ca2+升高。这与它们在可兴奋细胞的分布,以及与它们在中枢和外周神经系统中作为兴奋性神经传递ATP受体介质的角色相一致。 3. 对人口压力的行为有影响 P2X各亚型的药理学特性有着明显不同,而且需要注意到重组P2X受体和内源性受体之间在有些性质上还有一定区别。详细情况可参看Ralevic等和Nrenberg等的报道。 P2X3对pH值不太敏感,而重组P2X2对pH值却很敏感。在感觉神经节存在的异源多聚体P2X2/3受体,在炎症局部的酸化环境中,对伤害性刺激敏感性增加。在分离的哺乳动物感觉神经元上,酸性pH值也可增加ATP的兴奋性作用而不影响其最大效应。Zn2+也有类似作用。质子和Zn2+作用于P2X受体的不同位点,可相互增强对ATP引起的兴奋性电流。与之相比,生理浓度的Mg2+可以抑制大鼠结状