颗粒密度对片剂影响基本理论.docxVIP

粉体的混淆在口服固体系剂的研制中起举足轻重的 作用，粉体混淆与诸多过程有关，如：混淆均一性、 低效价、分别、粉体流动。压片过程波及：多层片、粘冲、片剂硬度、脆碎性、润滑作用、机器速度影响、 大规模生产（由实验室生产转向工业化生产时出现的问题）、重量差别、容物均一性和溶出速率。现重点阐述生产过程中控制粉体性质的指标，如粉体流动性及其测量方法、影响粉体流动性的因素、粉体压缩性的压片形变体制和指标等，为大规模生产提供参照。 粉体流动性 1.1粉体流动性的测定方法 流动性是指100g查验 品流经不同口径漏斗所需的时间。临界流通口径 （criticalflowthroughori-fice ）是粉体恰好流 过的最小口径。流通口径越小， 粉体流动性越好。 Johanson粉体流动性质包括流动 速度指数、弓形指数、 凹形指数、回弹指数、相对联合 指数、片剂强度指数、 压缩性指数等。 粉体的流动性需要综合评论。比如，研究6个实际应用的赋形剂的流动性，依据现行欧洲药典用质量／时间的方法进行比较，参见表1。其中无水磷酸钙因 其流动性优秀而宽泛应用于压片过程中，但采用欧洲 药典的方法，即体积／时间的比值测其流动性，结果 并不理想，表1中无水磷酸钙每100g的流动时间在 6种产品中最长，这与实际应用情况相反。而采用单 位体积和时间的比值来权衡测定结果和实际符合，故 用体积／时间的比值可能比质量／时间的比值更适于 测量粉体流动性。虽然对粉体的研究无固定方法，但 随着新技术不断的开发，可根据实际需要比较精选适 合的方法。 表1测定流动性的方法比较x±s —————————————————————————— 单位质量的流动时间 赋形剂样品的质量/g流动时间/s/s·100g-1 —————————————————————————— 无水磷酸钙181.3±0.14.8±0.12.6±0.1 磷酸钙二水合物379.8±0.25.3±0.11.4±0.1 乳糖TM80 251.3 ±0.4 5.6 ±0.1 2.3 ±0.1 乳糖TM100 27.2 ±0.3 5.3 ±0.1 2.3 ±0.1 淀粉-1500TM 260 ±0.4 无流动性 - 微晶纤维素PH-102 100±0.4 流动性 - —————————————————————————— 倾倒密度单位容积的流动时间 初始Sotax值Sotax 时间 /g· /s ·100/s -1 ·100/s·100mL -1 mL -1 mL -1 mL —————————————————————————— 0.43±0.1 1.14 ±0.1 0.86 5.4 0.93±0.1 1.30 ±0.1 0.99 5.2 0.59±0.1 1.31 0.95 4.6 0.55±0.1 1.28 0.72 12.0 0.66±0.1 - 0.56 17.9 0.34±0.1 - 0.43 24.5 —————————————————————————— 1.2影响粉体流动性的重要因素 粉体流动性主要与重力、空气阻力、颗粒间相互作 使劲有关，颗粒间相互作使劲包括德华力、毛细管引 力和静电力等。影响流动性的因素一般为密度、粒径 散布、粒子形态特点和颗粒间相互作用。密度包括松 密度（堆密度）、紧密度（振实密度）和真密度。粉 体含大量颗粒，一般用平均粒径表示颗粒大小，但平 均数据不能体现真切情况，故需要考虑粒径散布。用 不同的制粒和研磨方法获得的颗粒，即便粒径相同， 但因粒子形态和颗粒间相互作用不同仍可使流动性不 同。 紧密度将盛满粉体的容器于一定高度竖 直下落，如此频频多次，将质量除以振实后体积获得的 密度，又称振实密度。若未知测量紧密度的条件，则 测量结果无比较意义，若条件已知，可用卡尔指数比 较粉体流动性。美国药典规定容器落下的高度为14mm，振动频次为300振·min-1，或3mm，250振·min-1。 进行处方设计前，常采用卡尔指数比较流动性。卡尔指数定义为C＝（ρT-ρB）/ρT×100%，其中ρT为紧密度，ρB为松密度，结果用百分比表示。以卡尔指数（％）区分流动性等级:5%～15％，流动性优；12％～16%，流动性良；18%～21％（加入助流剂，例0.2%的Aerosil，可改良流动性），流动性一般-良；23%～35%（加入助流剂，例0.2%的Aerosil，可改良流动性）， 流动性差；＞40%，流动性非常差。该指数一般越小越好。若该指数大于40％，则粉体流动性差，片重差别大，不宜加工。 休止角休止角是让粉体自由流动，当其停 止流动时，粉体聚积层与水平面所成的最大角度。测 量休止角一般有2种方法，第1种方法是将粉体从漏 斗中自由流至水平面，停止流动时，测量粉体聚积层 高度和底面半径，应用三角函数tgα=高度／