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基于喜炎平注射液的不良反应事件预警研究 自发报告是药物上市后的安全监测最常用的形式。它的监测范围广泛，参与者多，不受时间和空间的限制。这是血液抑郁症的主要来源。2003年11月, 国家药品不良反应监测中心开始通过自发呈报系统 (spontaneous reporting system, SRS) 收集药品不良反应/不良事件 (adverse drug reactions/adverse drug events, ADR/ADE), 经过多年的发展, 积累了大量的数据, 已可支持较为深入的分析。2009年, 国家药品不良反应监测中心开始将SRS数据发给相应的制药企业, 鼓励企业开展研究, 以制定措施提高药品的安全性。在此背景下, 笔者受到江西青峰制药有限公司的委托, 针对其提供的SRS数据, 开展了喜炎平注射液不良反应风险预警研究, 现报道如下。 1 材料和方法 1.1 江西东南角制剂测中心 喜炎平注射液的SRS数据来源于国家药品不良反应监测中心, 由江西青峰制药有限公司提供。数据从2005—2012年。此外, 江西青峰制药有限公司还提供了喜炎平注射液2009—2012年的季度销售数据。 1.2 srs关键信息 SRS数据由各级医疗机构的临床医生上报。上报者语言习惯各异, 对药物安全性术语的掌握水平不一, 因此表述差异很大。基于SRS数据开展分析, 需要对其关键信息进行整理。本文根据《世界卫生组织药品不良反应术语集》 (WHO-ART) 对SRS数据中的不良反应名称进行了整理和编码。 1.3 预警信号和风险分布 本文使用matlab软件进行编程, 从而实现了比例报告比值比法 (proportion reporting ratio, PRR) 和贝叶斯置信度增殖神经网络 (Bayesian confidence propagation neural network, BCPNN) 的算法, 以计算药物预警信号以及药物预警趋势图;应用了倾向评分法 (propensity score method, PS) 控制混杂因素, 以发现喜炎平注射液的常见不良反应。本文的部分数据标准化工作在SPSS16.0和SAS 9.2中完成。 2 结果 2.1 喜炎平注射液主要adr/ade 2005—2012年国家药品不良反应监测中心共收到喜炎平注射液的ADR病例9 633例, 其中严重病例报告362例, 约占所有报告的3.72%。病例上报总体呈现逐年上升趋势, 2009年第2, 3, 4季度出现异常高值, 2010年又突降, 低于2008年水平。结合销售数据可见, 2010年到2012年, 其年度和季度分布与销量的变化基本一致, 见图1。 报道共涉及ADR/ADE 11 922次 (每份病例可能涉及多个ADR/ADE) , 大部分是用药后当天或者1天后出现不良反应。“皮疹”为最常见的ADR/ADE, 占比高达35.56%, 其次为“瘙痒”、“过敏样反应”和“寒战”, 见图2, 表1。说明喜炎平注射液的ADR/ADE主要是过敏或类过敏反应;ADR/ADE涉及到多个系统, 其中最多的是皮肤及其附件损害, 占比高达48.92%, 其次为全身性损害, 占比17.97%。严重ADR/ADE主要表现为过敏性休克 (17.40%) 、寒战 (15.75%) 、呼吸困难 (11.60) 等。ADR/ADE经停药或/和对症处理后, 大部分得到治愈 (48.17%) 或好转 (51.50%) 。 2.2 prr算法和bcpnn算法 不良反应风险预警通过数据挖掘方法寻找药物不良反应风险增长的早期信号, 为针对性地采取措施预防风险提供线索。不良反应风险预警常用的数据挖掘方法主要有频数法和贝叶斯法2类, 前者一般包括报告比例比法 (PRR) 、报告比值比法 (ROR) 和综合标准法 (MHRA) , 后者一般包括贝叶斯置信度增殖神经网络法 (BCPNN) 和多变量伽玛-泊松分布缩检法 (MGPS)。2类方法各有特点, 其中频数比例法简单, 灵敏度高, 但特异度低, 且信号结果不稳定, 容易受个别值, 特别是频数较小的值的影响;贝叶斯法计算复杂些, 结果灵敏度一般, 但特异度高。 我国自发呈报起步较晚, ADR报告意识尚未普及, 这使得我国SRS数据量较小、ADR/ADE信息质量较低且利用度不高, 这对信号检测的准确度有很大的影响, 难于直接应用ROR法、MHRA法等进行ADR信号检测。因此本文采用了PRR算法和BCPNN算法。PRR算法是基于四格表原理的一种信号检测方法。通过计算数据库中出现某种特定药品-不良反应组合的比例, 所得结果与背景相比, 如有明显增强并达到一定标准时, 可以认为是一个可能的信号。BCPNN算法运用贝叶斯统计原理, 用无信息Beta分布作为其先验分布