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il-1与抑郁症发病机制的研究进展 结果表明，马蹄神经损伤和复发障碍对抑郁的发生和发展起着重要作用。脑内前炎性原生素-1（il-1）对海绵神经反生的影响也备受关注。神经干细胞 (NSCs) 是能分化成神经元和神经胶质细胞的多功能细胞, 是海马神经再生和抑郁关联研究及抑郁方法探索中的重要实验模型。有报道, IL-1β对体内、外NSCs都有影响。但关于IL-1β是怎样参与海马神经细胞存活及再生进而影响抑郁发生、发展仍未明了。本文就IL-1β对NSCs的增殖、分化影响, 对海马神经损伤和再生的影响及其与抑郁病理生理相关性的研究进展作一综述。 1 il-1非小细胞肺癌的存 1.1 利血平促进小鼠海马ns发展的机制 成年海马神经发生是一个复杂的多步骤过程, 该过程包括NSCs增殖、迁移、分化与成熟。NSCs对神经网络细胞的更新修复作用被认为对神经细胞损伤的修复起重要作用。研究表明, 抑郁障碍的病理生理与应激所致的海马神经萎缩和细胞损耗密切相关。细胞因子, 尤其是IL-1β可能在重度抑郁障碍的发病机制、躯体症状及抗抑郁治疗的效应中起关键性作用。THOMAS等报道重度抑郁障碍者大脑中IL-1β的水平与抑郁严重程度呈正相关。腹腔内注射利血平可导致大鼠行为性抑郁和海马等多脑区IL-1β水平的升高, 提示IL-1β有介导利血平诱导大鼠行为性抑郁的作用。NSCs增殖主要发生在哺乳动物大脑海马齿状回和室下区中。研究表明:IL-1β在胚胎海马NSCs的家系分化中起抗增殖、抗神经性和促神经胶质基因表达的作用, IL-1R1起调节作用。研究表明, 成年海马神经再生不足可能不是抑郁发展的主要原因。IL-1β通过激活海马NPCs上IL-1RI受体, 进而影响核因子-κB (NF-κB) 信号转导通路, 减少细胞增殖, IL-1β的受体拮抗剂可逆转这种作用。长期的隔离应激能升高海马中IL-1β的水平, 而IL-1β受体缺失的小鼠或大脑中一种IL-1β受体拮抗剂的转基因过表达则可抵抗与应激相关的海马神经再生减少。这说明IL-1β对海马神经再生产生影响, 其机制是通过其受体IL-1R1完成的。 1.2 不同途径和药物处理对海马神经再生的影响 增殖的机制神经可塑性理论认为:脑源性神经营养因子 (BDNF) 可以修复情感障碍中关键神经网络功能障碍, 并以此作为抗抑郁药作用靶点来观察研究。研究显示:脑室内注射IL-1β可致大鼠行为性抑郁, 减少成年大鼠海马内Brdu阳性细胞的数目, 损伤新生神经元, 降低BDNF及5-HT的分泌, 阻断其受体IL-1Ra可逆转该效应。BDNF和cAMP可以调节5-HT表型免疫反应性分布, 5-HT可以通过5-HT受体亚型5-HTIA调节成年NSC的存活、增殖。研究显示, IL-1β通过作用于SAPK/JNK途径以剂量-依赖性抑制NSCs增殖, 该作用可被IL-1β受体拮抗剂IL-1Ra反转, 该效应部分是由于凋亡作用增加。研究还证实:脂多糖 (LPS) 处理明显增加海马切片及海马NSCs培养基中IL-1β及IL-1β依赖性IL-6水平, 并且随后导致NSCs大量凋亡。这说明IL-1β可抑制体内、外海马细胞NSCs再生, 其机制可能涉及BDNF、NF-kB信号途径及SAPK/JNK途径等, 其对NSC的凋亡作用可能是影响增殖机制中的重要一环, IL-1β与行为性抑郁有着密切的关系。 IL-1β与抗抑郁药物两者对海马神经再生的效应可能是一个相反的可逆性进程, 一些级联反应或酶蛋白激活及其他信号转导途径可能在其中的发生机制中起到一个重要作用。抗抑郁药物长期治疗明显增加成年大鼠海马齿状回细胞增殖, 并促进抗抑郁药物的治疗作用。BDNF在抑郁的病理生理机制中起着重要的调节作用, 应激导致海马和前皮质 (PFC) 中回凹萎缩的同时还减少BDNF的水平, 而抗抑郁药物通过增加海马和PFC中BDNF水平来抑制抑郁样行为。通过siRNA抑制剂阻断方法, 地昔帕明处理通过上调B细胞淋巴瘤/白血病基因2 (Bcl-2) 表达来抵抗NSCs中LPS诱导的细胞凋亡, 明显抑制LPS处理后促炎性因子IL-1β、IL-6及TNF-a的诱导。BDNF通过TrkB和cAMP途径激活5-HT系统, 促细胞分裂原活化蛋白激酶 (MAPK) /胞外信号调节激酶 (ERK) 途径激活后可通过增加Bcl-2表达来抑制细胞凋亡, MAPK信号转导的快速阻断还产生一个抑郁样表现并且阻断抗抑郁药物作用。JIANG等发现大麻素可通过调节ERK1/2的磷酸化来增加胚胎海马组织来源的NSCs增殖。 2 抗抑郁药物同缺乏不同级联分子活性的机制发生明显差异 迄今为止, 关于IL-1β对NSCs分化影响的报道较少, 但其对参与抑郁病理基础的海马再生障碍的可能性还是引起学者关注。研究发现, IL-1