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氨基糖苷类药物的临床应用 氨基糖苷类抗生素是临床上的一种重要的抗感染药物。具有良好的流动性、稳定性、广泛的抗菌谱、强的抗菌能力和良好的吸收和排泄性。近年来，其他抗毒高效药物的挑战被拒绝，但许多抗毒类药物的临床应用仍然受到了欢迎。 1 糖数目及其抗菌作用 氨基糖苷类抗生素按其来源、化学结构及抗菌作用分类见表1。根据氨基糖数目分为假三糖类和假二糖类。按抗菌作用可分为3代。第1代除链霉素、新霉素外,均已少用。第2代抗菌范围扩大(主要对绿脓杆菌有效),抗菌作用增强。第3代为氨基环醇上氮位取代衍生物,对钝化酶稳定。 2 抗菌活性化合物 (1)主要对需氧革兰阴性杆菌有强大杀菌作用,是治疗此类细菌感染最主要和常用的药物。对某些革兰阳性也有良好的杀菌作用。与青霉素类或头孢菌素类合用,常可取得协同作用。其杀菌活力在一定范围内为浓度依赖性,并具有明显的抗生素后效应(PAE)。 (2)能影响细菌蛋白质合成的许多环节:①起始阶段,抑制70S始动复合物的形成;②选择性地与30S亚基上靶蛋白结合,使mRNA上的密码错译,导致异常无功能的蛋白质合成;③阻碍终止因子(R)与核蛋白体A位结合,使已合成的肽链不能释放并阻止70S核蛋白体的解离,最终造成菌体内核蛋白体的耗竭。此外,可通过离子吸附作用附着于菌体表面造成胞膜缺损致使胞膜通透性增加,细胞内钾离子、腺嘌呤核苷酸、酶等重要物质外漏,导致细菌死亡。氨基糖苷类为杀菌药,对静止期细菌有较强的作用。 3 新生儿血药浓度分布 胃肠道不吸收或极少吸收。胃肠疾病时,吸收增加。于创面、烧伤溃疡面或关节腔内长期局部给药可引起中毒。肌肉注射后吸收迅速且完全,符合一级动力学过程。静脉内给药,浓度高低随剂量而异。难以进入细胞内、中枢神经系统和眼部,除链霉素外,很少与血清蛋白结合。表观分布容积约是体重的25%,主要分布在细胞外液。分泌液和组织中的浓度低,而在肾皮质和内耳内淋巴及围淋巴液中浓度高,此为该类药物引起耳肾毒性的重要原因。脑脊液药物浓度则不到血药浓度的1%,即使脑膜有炎症时,也不能达到有效浓度,因此本类药物治疗革兰阴性杆菌脑膜炎时,除全身给药外,常需合并鞘内给药。胎儿血药浓度约为母体血药浓度的25%。肾功能正常时,血浆T1/2为2h~3h。肾功能减退时,其浓度与T1/2均明显增加。氨基糖苷类几乎完全以原形经肾小球滤过排出。其排泄符合一级动力学过程,尿药浓度极高,但肾功能减退时尿药浓度可显著减低。 4 氨基糖苷类抗生素的副作用 4.1 管型尿、红细胞尿 主要损害肾小管上皮细胞,临床主要表现为蛋白尿、管型尿、红细胞尿等,而尿量不减少,严重者可致氮质血症、肾功能减退等,其损害程度与剂量大小、疗程长短成正比,大多数为可逆性,应注意及时停药。 4.2 血药浓度与预后的关系 可分为:(1)前庭功能损害,有眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤和平衡障碍。(2)耳蜗神经损害,表现为听力减退或耳聋。其程度和发生率与剂量及疗程大致成正相关。早期变化为可逆的,但超越一定程度时,此种变化即不可逆转。为防止和减少耳毒性反应,在治疗过程中应注意观察耳鸣、眩晕等早期症状的出现,进行听力监测,并根据患者的肾功能调整给药方案,有条件时应定期监测血药浓度,以调整用量。应避免与利尿剂或其他耳毒性药物合用,疗程一般不宜超过14d;如病情需要延长疗程时应定期作电测听及前庭功能试验。 4.3 并发症原料 可引起心肌抑制、周围血管性血压下降和呼吸衰竭等,肾功能减退、血钙过低、合用肌肉松弛剂或同时患有重症肌无力者易发生。虽然少见,但是有潜在的严重性。 4.4 其他 如造血系统毒性反应、药物过敏、二重感染等。 5 阿米卡星耐药 随着氨基糖苷类抗生素的广泛使用,导致细菌对其产生不同程度的耐药,同时细菌对氨基糖苷类可呈自然性耐药。主要耐药机制为:(1)氨基糖苷类钝化酶的产生,是临床上耐药性的最重要原因;(2)细胞壁渗透性改变或细胞内转运异常,多见于对阿米卡星耐药的细菌;(3)作用靶位的改变,使药物进入菌体后不能与核糖体结合而发挥抗菌作用,较少见。 控制耐药的策略包括:(1) 对氨基糖苷类抗生素进行结构改造;(2) 使用钝化酶抑制剂;(3)合理的临床用药。 6 氨基糖苷类抗生素的临床应用 6.1 各类抗菌药的联合应用 由于其毒性缘故,此类抗生素必须被严格限制用于危及生命感染和低毒抗生素无效的感染的治疗。此类抗生素(常与一种青霉素或一种头孢菌素联合应用)通常用于治疗敏感的严重革兰阴性细菌感染,尤其是绿脓杆菌、肠杆菌属、肺炎杆菌、沙雷菌属和其他低毒性抗生素耐药菌株感染以及尿路感染、菌尿、烧伤性感染、骨髓炎、肺炎、腹膜炎和中耳炎。临床试验中,本类药物对敏感细菌所致感染的疗效约80%;庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星等的疗效无显著差别。 6.1.1 主要用于敏感需氧革兰阴性杆菌(包括铜绿假