同义突变的价值及对疾病的影响.docxVIP

同义突变对表型、疾病的影响 1、 同义突变不会造成对应氨基酸的改变，但是很多单核苷酸替换会改变 mRNA 的剪切效率或准确性。在大部分的外显子中存在外显子剪切增强子（ESE）及沉默子（ESS）元件。大部分的 ESE 都与剪切位点距离较远，一些使ESE 失活的点突变就会导致部分或完全的外显子步移，这样就会影响表达蛋白产物的结构和数量，进而对表型产生影响。 mRNA 剪切识别过程？ 2、 SR 蛋白主要与 mRNA 前体中的特异序列结合，从而帮助其他拼接因子识别正确的拼接点。在已知的特异序列中，研究的最多也较为透彻的是外显子增强子序列（ESE）。ESE 通常 表现为一段嘌呤富集区，一般位于一个不易识别的拼接点的外显子内部。 例子：在果蝇的性别决定基因douublesex，外显子 4 的 3’拼接点不易被识别，该外显子中含有一个 ESE，当 SR 蛋白及 SR 相关蛋白与该 ESE 结合后，通过 RS 结构域招募其它拼接因子，使该 3’拼接点被识别，于是外显子 4 在拼接时被保留下来，果蝇朝雌性发育， 反之则发育为雄性。 3、（1）SR 蛋白富含丝氨酸、精氨酸，共有结构域是位于氨基末端的RNA 结合结构域，位于羧基末端的含不同丝氨酸的 RS 结构域。（3,5,34 参考文献有详细介绍） 影响 micRNA 的结合位点:在 IRGM 基因编码区发现一个同义突变，这个突变影响了 miRNA 的结合位点，313 的C-T 会导致miR196 的结合的减少。这个基因与克罗恩病相关，该基因的 313 同义突变会导致 miRNA 结合的减少，IRGM 蛋白就会持续飙到，会增加患病的风险。 影响 RNA 的分解。在 DRD2 基因中，一个同义突变会产生一个较不稳点的mRNA 二级结构，增加了mRNA 的降解速度，产生蛋白水平降低。或许mRNA 二级结构会有其它方面的影响。 4、Nackley 4、Nackley 研究证实 mRNA 的二级结构影响蛋白的表达，进而影响表型。 对整体结构的影响：当同义突变使mRNA 的整体结构不稳定的时候，就会造成mRNA 的降解，导致产生较少的蛋白。 对起始密码子附近区域的影响：当同义突变导致mRNA 起始密码子附近的区域结构更加 稳定的时候，反而会造成翻译起始更加困难，造成蛋白的减少。 5、核糖体暂停位点的存在可以减缓翻译的速度，保证两个结构域分别折叠。在蛋白质结构中，一些快速折叠的结构比如α螺旋，含有较少的稀有密码子，一些较慢折叠的元件，比如 β折叠，就含有较多的稀少密码子，同样在一些复杂的，大的蛋白中，就含有较多的稀有密 码子，尤其是在不同结构域之间。4、 在翻译过程中如何优化速度和准确度。开始的50-60 个密码子在翻译的时候使用稀少的tRNA，形成一个缓冲带，之后就全速进行翻译（比如利用同一个的tRNA 合成肽链）。tRNA 在肽链的延伸过程中不被代谢，可以循环使用，当有连续的相关氨基酸存在时， 5、核糖体暂停位点的存在可以减缓翻译的速度，保证两个结构域分别折叠。在蛋白质结构中，一些快速折叠的结构比如α螺旋，含有较少的稀有密码子，一些较慢折叠的元件，比如 β折叠，就含有较多的稀少密码子，同样在一些复杂的，大的蛋白中，就含有较多的稀有密 码子，尤其是在不同结构域之间。 在上边例子中 A1-蛋白 A 稳定的形式 A2-蛋白 A 不稳定的形式 B-蛋白 B 稳定的形式 当B 存在的时候可以稳定 A2 的存在，B 合成快 当存在一个 pause site 的时候，降低了翻译速度，允许A、B 分别翻译折叠，此时形成蛋白石 A1B； 当不存在 pause site 的时候，B 翻译、折叠，此时A 刚刚合成，形式是 A2，此时 B 可以稳定 A2，形成蛋白 A2B 6、 基于两方面的原因我们可以推测同义突变可能对表型产生影响 在很多生命体中存在密码子的偏好性，暗示在进化中同义突变也是在不断的进行优化的； 随着我们对蛋白合成和折叠认识的不断加深，我们可以更好地理解密码子偏好性进化的机制，已有多种证据证明，同义突变可以导致异常的RNA 剪切，造成疾病，另外有证据表明，同义突变会影响mRNA 的稳定性，因为会影响蛋白表达和酶的活性。 7、同义突变的重要性 在 COMT 基因中，研究发现 3 个 common snp 和痛觉感知相关，在这三个 snp 中仅仅有一个非同义突变，因此默认这个非同义突变时致病原因，但是实验证据表明另外两个同义突变与痛觉感知程度不同更加相关 在一个病人中发现一个同义突变和一个错义突变。这个错义突变之前被报道是致病突变，但是根据此病人家系分析，发现错义突变在5 个没有患病的家族成员中都出现了，此突变不致病，但是同时这个同义突变仅仅在这个病人中出现，这个同义突变是致病突变。 （3）507 508 A