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女性原始气泡生长启动机制研究进展 在动物卵巢中，原始卵的数量最多。然而，只有少数几个原始卵发育成熟并被排出，许多卵被锁住。卵泡的生长发育是一个复杂的生理过程, 多种因素参与这一过程。原始卵泡生长的启动是指原始卵泡向初级卵泡的转变, 由于原始卵泡上尚无卵泡刺激素 (FSH) 受体表达, 因此这一阶段是非促性腺激素依赖期。探索原始卵泡的启动机制有助于对卵巢生理和病理更深层次的了解。现对促进和抑制原始卵泡启动的相关分子机制作一综述。 1 促进原始卵生长的因素 1.1 细胞外作诱导物 GDF-9是转化生长因子β (transforming growth factor-β, TGF-β) 超家族成员之一。GDF-9是卵母细胞分泌的糖蛋白, 主要表达于卵母细胞中, 能够促进颗粒细胞的增殖与卵泡膜细胞的分泌。研究表明, 敲除GDF-9基因后小鼠卵泡发育阻滞, 且颗粒细胞增殖受限, 维持在单层状态。添加重组GDF-9后, 体外培养人的卵巢组织可使原始卵泡启动增多。GDF-9可以通过细胞外调节蛋白激酶 (extracellular regulated protein kinases, ERK) 、母亲DPP同源物 (mothers against decapentaplegic homolog, SMAD) 等信号传导途径调节卵泡颗粒细胞增殖、卵泡的发育及排卵。GDF-9还可以通过影响颗粒细胞中前列腺素合成酶2等基因的表达, 促进卵丘的扩张和卵泡的生长。 1.2 bmp-4对原始卵 BMP是TGF-β超家族的另一成员, 具有调节细胞增殖和分化等功能。其中, BMP-4、BMP-7和BMP-15对卵泡启动具有正向促进作用, 有助于卵泡的存活和发育。 BMP-4能促进原始卵泡发育, 增强原始卵泡向初级卵泡的转化。BMP-4蛋白位于卵泡的基质细胞和基膜上, 其受体存在于颗粒细胞和卵母细胞中。研究表明, 在添加BMP-4条件下培养4日龄大鼠卵巢可以观察到原始卵泡数目减少、启动增加;而加入BMP-4特异性抗体将观察到卵巢组织体积明显减小, 且初级卵泡数量较少, 原始卵泡数量较多, 说明BMP-4在原始卵泡启动过程中发挥正向作用。BMP-4还具有调控甾体类激素合成与分泌的功能, 可以通过促进FSH介导的p38丝裂原活化蛋白激酶 (p38-MAPK) 通路增加雌激素的分泌, 抑制孕激素的合成。 BMP-7存在于卵泡膜间质细胞上, 对卵泡的作用与BMP-4相似。给新生小鼠卵巢注射重组BMP-7后发现原始卵泡数减少, 初级、窦前、窦卵泡数量增多。添加BMP-7体外培养大鼠卵巢也可观察到类似现象。这些结果说明BMP-7可能促进原始卵泡发展成为生长卵泡。近期研究表明, BMP-4和BMP-7分别通过磷脂酰肌醇3激酶/丙酮酸脱氢酶激酶1/蛋白激酶B (PI3K/PDK-1/Akt) 、PI3K/PDK-1/蛋白激酶C (PKC) 通路发挥抑制颗粒细胞凋亡的作用, 调控颗粒细胞增殖。 BMP-15由卵母细胞分泌, 在人类原始卵泡、初级卵泡、次级卵泡、窦前卵泡、窦卵泡和成熟卵泡均有表达。BMP-15通过Kit配体/酪氨酸蛋白激酶受体 (kit ligand/c-kit, KL/c-kit) 信号通路促进颗粒细胞的增殖。BMP-15基因敲除后, c-kit受体表达受影响, 导致卵泡膜细胞不能正常形成。BMP-15还可以调控颗粒细胞和卵母细胞发育, 在形成优势卵泡与闭锁卵泡的过程中发挥重要作用。BMP-15某些基因位点的突变可能与卵巢早衰 (premature ovarian failure, POF) 具有相关性, 但具体的发病机制有待进一步探索。 1.3 采用x-sm或map法测未确定实验大鼠原始卵体启动 Kit即酪氨酸激酶受体蛋白, 其配体为KL。Kit表达于卵母细胞表面, KL由颗粒细胞产生, Kit-KL信号传导是原始卵泡启动和发育的必要条件。体外培养4日龄大鼠的卵巢组织添加KL后原始卵泡迅速发育, 而加入c-kit单克隆抗体后启动被彻底阻断;通过基因敲入的方法, 纯合KitY719F突变雌性小鼠原始卵泡启动加速, 对原始卵泡向初级卵泡的转化起作用。Kit-KL可激活Akt/PI3K信号通路, 调节细胞增殖、生存、迁移和代谢。 1.4 bfgf参与原始植物群落生长的调节 b FGF表达于原始卵泡和初级卵泡的卵母细胞, 其受体位于周围的颗粒细胞。b FGF通过作用于周围的颗粒细胞促进原始卵泡生长启动。阻断内源性b FGF将导致原始卵泡启动减少。b FGF还可以通过作用于KL增加原始卵泡向初级卵泡的转化。其中FGF-10越来越受到关注, 在未成年和成年女性的卵母细胞和颗粒细胞中均存在FGF-10表达。FGF-10具有维持窦前卵泡的形态学稳定性, 促进已启动卵泡生长的作