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基于亲缘系数的家系ar遗传病复发风险估计 亲属婚姻的发病率很高是常染色体隐性遗传疾病的主要特征之一。对于近亲婚配的家系, 进行AR遗传病复发风险估计时, 应用亲缘系数进行计算能够使计算更加简便、快捷。但是, 亲缘系数的应用有其适用范围, 初学者在应用时常常走进一些误区。本文根据遗传学知识和数学方法, 结合实例进行了分析和计算。 1 两个体之间的基因相同程度不同 亲缘系数是指有亲缘关系的两个个体 (如表兄妹) 之间基因相同的可能性。这个基因相同可以从两方面理解:①两个体之间基因总体上有多少是相同的。如父子、母子、同胞之间有1/2的基因是相同的, 祖孙之间、叔侄之间有1/4的基因是相同的, 表兄妹之间有1/8的基因是相同的等等。②从某一等位基因来讲, 两个个体共同具有同一个基因的可能性。 2 接近婚姻时期的儿童患风险的计算 2.1 半乳糖有效开乳的风险 例如, 半乳糖血病是一种常见的AR遗传病, 在人群中的发病率是0.000 001, 如果一个正常男性和他的表妹婚配, 他们的子女发生半乳糖血症的风险是多少? (图1) 分析和计算:根据遗传平衡定律, 隐性基因的基因频率为0.001, 该地区的携带者频率是0.002, Ⅲ3和Ⅲ4是三级亲属, 他们的亲缘系数是1/8。那么表兄妹同为携带者的可能性是0.002×1/8, 常染色体隐性遗传病中, 夫妇双方同时是携带者时, 下一代的发病风险是1/4, 那么他们子女的发病风险为0.002×/8×1/4, 等于1/16000。 2.2 附带遗传的可能性 例如, 有一个先天性聋哑的家系, 先证者是一个男性, 如果先证者的妹妹与其姑所生的男孩婚配, 他们子女的发病风险是多少? (图2) 分析和计算:假设致病基因为a, 显性基因为A, 则先证者基因型为aa, 先证者父 (Ⅱ1) 母 (Ⅱ2) 分别为Aa, 要计算Ⅲ3和Ⅲ4近亲婚配子女再发风险, 必须计算这两人同是携带者 (Aa) 的可能性;由常染色体隐性遗传病的遗传特点可知, 患者的双亲表型往往正常, 但都是致病基因的携带者, 此时出生患儿的可能性约占1/4, 患者的正常同胞中2/3的可能性是携带者, Ⅲ3是携带者的可能性是2/3, Ⅲ4是携带者的可能性是多少呢? 如果根据亲缘系数, Ⅲ3和Ⅲ4两者的亲缘系数是1/8, 那么两人同时是携带者的可能性就是2/3×1/8, 但是Ⅲ1和Ⅲ4也是三级亲属, 亲缘系数也是1/8, 而Ⅲ1基因型是aa, 因此直接使用亲缘系数明显不恰当。所以可设计通过基因的传递进行计算:Ⅱ1基因型为Aa, Ⅱ4与其是同胞关系, 所以基因型有1/2的可能是Aa, 其基因有1/2传递给下一代, Ⅲ4有1/4的可能性是Aa, 那么Ⅲ3和Ⅲ4同时是携带者的可能性就是2/3×1/4, 他们下一代的发病风险为2/3×1/4×1/4, 为1/24。 3 表兄姐带回收者所携带的致病基因a的概率与亲缘系数 由以上的例子可以看出, 在家庭中没有患者的情况下, 亲缘系数的应用非常简单, 但是, 在家庭中有患者的情况下, 亲缘系数的应用受到一定的限制。哪种情况可以使用亲缘系数, 哪种不能使用亲缘系数, 这是教学和实践过程中的难点问题。 要解决这个问题, 必须深入分析一下亲缘系数的概念:亲缘系数是指家庭不同成员之间携带有来自共同祖先基因的可能性。这儿尤其要强调的是基因要来自于共同祖先。以姨表兄妹为例 (图3) , 设表兄Ⅲ2为杂合子Aa, 即他为杂合子的概率为P (Aa) =1;他的隐性基因来自于外祖父Ⅰ1的概率为1/2×1/2。外祖父把他的隐性基因传给他的外孙女Ⅲ1(Ⅲ2的表妹) 的概率也是1/2×1/2, 这两个事件 (即表兄Ⅲ2带有隐性基因a的同时其表妹Ⅲ1也带有隐性基因a) 的概率是各自事件概率的乘积, 即 (1/2×1/2) × (1/2×1/2) =1/16, 这是隐性基因a来自共同外祖父Ⅰ1;当然表兄妹同时具有的隐性基因a也可能以同样的概率来自于外祖母Ⅰ2。因此在表兄Ⅲ2为杂合子时, 他表妹Ⅲ1也为杂合子的的总概率是P (Aa) = (1/2×1/2) × (1/2×1/2) ﹢ (1/2×1/2) × (1/2×1/2) =1/8, 这样推算出来, 表兄妹之间的亲缘系数k=1/8。 通过先天性聋哑的系谱 (图2) 和上述系谱 (图3) 对比发现, 在图2中, 先证者Ⅲ1以及先证者的同胞 (Ⅲ2和Ⅲ3) 所携带的隐性基因 (功能基因) 的来源有两个, 即父 (Ⅱ1) 母 (Ⅱ2) , 而先证者表弟 (Ⅲ4) 的所携带的基因仅来自于母方 (Ⅱ4) , 对于致病基因a来说, 两者 (Ⅲ3和Ⅲ4) 之间的基因共同来源不完全相同, 不符合亲缘系数的定义, 因此也就不适宜使用亲缘系数进行计算。 同样, 先证者的父亲 (Ⅱ1) 是一个携带者, 他与先证