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一种多激酶抑制剂的合成 对于甲基苯基c-4的sauron（1），化学化合物为4-（4-羟基丁基c-3）基苯氧基。甲基苯基c-4-对羟基苯乙二醇酸盐，甲基化合物c1h16clf3n4o3c7h8o3s，相对分子量637.0。结构方法如图1所示。由德国Bayer公司研发,2005年12月20日被美国FDA批准用于进展性肾脏细胞恶性肿瘤治疗。索拉非尼是近20多年内FDA批准的首个治疗晚期肾细胞癌的药物。 索拉非尼是新型信号转导抑制药,能抑制RAF-1、B-RAF丝氨酸、苏氨酸激酶的活性,以及血管内皮生长因子(VEGF-2、VEGF-3)、血小板衍生化生长因子(PDGF-β)、受体酪氨酸激酶KIT、Fms样酪氨酸激酶-3(FLT-3)等多种受体的酪氨酸激酶活性。因而具有双重的抗肿瘤作用:一方面通过抑制RAF/MEK/ERK细胞信号传导通路直接抑制肿瘤生长;另一方面通过抑制VEGFR和PDGF受体,阻断新生血管的形成间接地抑制肿瘤生长的目的。 文献报道的合成方法为:2-吡啶甲酸(2)与氯化亚砜反应获得4-氯-2-吡啶甲酰氯(3),经甲酯化,氨甲基化获得4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(5),或者直接用化合物(3)与甲胺反应获得化合物(5),也可以由4-氯吡啶与N-甲基甲酰胺直接缩合获得化合物(5)。然后在碱性通氮条件下与对氨基苯酚反应获得4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺(6)。化合物(6)与4-氯-3-三氟甲基异氰酸酯缩合获得N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲,即索拉非尼(8)。最终与对苯磺酸成盐获得化合物(1)。 我们在文献基础上,选择使用化合物(2)经由氯化、甲酯化、酰胺化、亲核取代、缩合、成盐等反应获得化合物(1),并进行了工艺改进。在制备化合物(5)的过程中,放弃较危险的方法-4-氯吡啶直接缩合,而选择化合物(2)先进行甲基化再进行酰氨化,以稳定反应,保证收率,在产品处理中使用减压蒸去溶剂,再用乙酸乙酯溶解去除杂质,保证产品质量。在制备化合物(6)的过程中使用DMF做为溶剂,以确保产品质量以及实验安全性,并且延长通氮反应时间至10h。改进后的工艺原料价廉易得,工艺安全,污染小,产率有所提高,适合工业生产。 1 化合物5-氯-n-甲基-2-吡啶甲基-5-吡啶-5-甲基苯璜酸盐的合成 熔点在电热熔点仪测定,红外光谱仪为FT-IR200型;质谱采用电喷雾质谱。主要原料均为化学纯或分析纯,购自Alfa Aesar公司。 1.2.1 4-氯吡啶-2-碳酰氯(3)的制备:将氯化亚砜(90mL,1.25mL)加热至50℃,分批加入化合物(2)(30g,0.244ml),回流17h。加入甲苯(180mL×2),抽滤,滤液进行减压蒸馏,获得红棕色油状物55mL,HPLC法测含量为97%。 1.2.2 4-氯吡啶-2-羧酸甲酯(4)的制备:室温中将化合物(3)加入40mL甲醇,在25～30℃下反应45min,抽滤收集晶体,获得米黄色晶体28g,收率67%,mp:100～118℃(文献收率65%,mp:108～112℃),HPLC测法含量为97%。 1.2.3 4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(5)的制备:取9g化合物(4),溶于8mL甲醇,形成浅黄色悬浊液。0℃下滴加甲胺/乙醇的THF溶液,反应2h。升至室温,减压蒸馏,残留黄色固体,加入100mL乙酸乙酯,抽滤,弃去固体,液体用饱和食盐水洗涤,干燥,蒸馏收集固体8.7g,收率97%,mp:40～45℃(文献收率97%,mp:41～43℃),HPLC测法含量为99%。 1.2.4 4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基本氧)苯胺(6)的制备:将4-氨基苯酚溶解于DMSO,加入叔丁醇钾及10g化合物(5),4.5g碳酸钾,通氮状态下80～85℃反应10h。反应结束,将反应液倒入370mL乙酸乙酯,370mL饱和食盐水中,分液,水层用乙酸乙酯提取2次。合并乙酸乙酯层,饱和食盐水洗涤4次,干燥。过滤。减压蒸馏。获得(6)共8.5g,收率85%,mp:32～36℃,HPLC测法含量为98%。 1.2.5 4-氯-3-三氟甲基异氰酸酯(7)的制备:双光气溶于甲苯,0℃下内缓慢滴加化合物(9)的甲苯溶液,0～5℃下反应30min,加毕回流20h,冷却至室温,减压蒸馏用甲苯带除剩余的光气,加入二氯甲烷减压蒸馏,得白色固体(7),HPLC测法含量为98%。 1.2.6 索拉非尼(8)的制备:将8g 化合物(6)溶解于20mL二氯甲烷,滴加7.3g化合物(7)的二氯甲烷溶液。将反应温度维持在0℃下反应1h。取出冰浴后在室温下反应72h,有大量棕色晶体析出。抽滤,滤饼用二氯甲烷洗涤,获得棕色固体14.3g,mp:206～20