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原发性肝癌的治疗进展 核电站肝癌（hc）是一种常见的肿瘤，包括肝细胞癌（hc）、肝内胆细胞癌（icc）和混合或其他病理类型，其中hc占90%以上。PLC起病隐匿,早期无症状或症状不明显,但其进展迅速,确诊时大多数患者已经到局部晚期或发生远处转移,治疗困难,预后很差。肝癌细胞存在原发性耐药,且绝大多数的肝癌发生在已存在肝病如乙肝、丙肝和肝硬化的基础上,肝功能已有损害,使得药物的代谢吸收存在障碍。 近年来,随着新一代化疗药物的上市,以及联合化疗方案和以索拉非尼为代表的靶向治疗的推出,肝癌的系统性化疗已逐渐受到重视。多项临床研究结果均提示,系统性化疗治疗肝癌的客观有效率有所提高,能够在一定程度上控制病情发展,减轻症状,延长患者生存期。目前,肝癌的系统性化疗主要适用于以下类型的患者:(1)肝外转移的晚期患者:(2)虽为局部病变,但不适合手术切除、射频或微波消融和介入治疗的肝癌患者,或局部治疗失败而病情进展者:(3)弥漫型肝癌:(4)合并门静脉主干和(或)下腔静脉癌栓者。临床试验表明,对于无禁忌证者,系统性化疗优于对症支持治疗。但是,有关靶向治疗和联合化疗的具体方案、疗效评价以及不良反应等情况仍存在较大争议。本文就常见肝癌系统性化疗方案做一论述,供同行学习交流。 1 转导通路激活 PLC的分子生物学特性主要包括表皮生长因子过表达、细胞分裂信号转导通路过度激活和血管异常增生等。靶向治疗是以肿瘤发生和发展过程中过度表达的这些关键大分子为靶点,选择特异性的阻断剂,阻断肿瘤细胞信号转导通路,抑制肿瘤的生长、发展和转移,从而发挥抗肿瘤作用。 1.1 中位总生存期和肿瘤中位进展时间比较 索拉非尼是目前唯一获得美国食品药品管理局(Food and Drug Administration,FDA)和中国食品药品监督管理总局(China Food and Drug Administration,SFDA)批准治疗HCC的靶向药物,是晚期HCC患者的标准一线用药。2008年一项全球多中心Ⅲ期双盲随机对照研究(SHARP试验)中共有602例患者纳入试验,结果显示相比安慰剂对照组,索拉非尼可有效延长中位总生存期(median overall survival,mOS)、肿瘤中位进展时间(median time to progression,mTTP),索拉非尼组和对照组的mOS分别为10.7个月和7.9个月,mTTP分别为5.5个月和2.8个月。2009年在亚洲地区开展Oriental试验也取得了类似结果:索拉非尼对比安慰剂组可显著延长晚期HCC患者的mOS和mTTP等。索拉非尼组和对照组的mOS分别为6.5个月和4.2个月,mTTP分别为2.8个月和1.4个月。几项最新研究表明:对于肝功能分级为Child-Pugh B7的患者,可能很难从索拉非尼中获益,OS和TTP均显著低于肝功能为Child-Pugh A的患者,且Child-Pugh B级的患者更容易出现消化系统出血、贫血和肝性脑病等肝硬化并发症。 此外,根据SPACE、STAT和JOHNS HOPKINS试验结果,经动脉化疗栓塞(transarterial chemoembolization,TACE)联合索拉非尼治疗HCC可有效延长患者生存期,且用药安全、耐受性好,有望成为标准方案。另有STORM研究探索索拉非尼在早期肝癌辅助治疗中的作用,该研究正在进行中。 1.2 贝伐单抗治疗前后的临床疗效 贝伐单抗是一种血管内皮生长因子受体抑制剂,目前已被批准用于结直肠癌、非小细胞肺癌及乳腺癌等的治疗。一项纳入46例晚期肝癌患者的Ⅱ期临床研究显示,贝伐单抗治疗后,部分缓解(part remission,PR)者6例,中位无进展生存期(median progression-free survival,mPFS)为6.9个月,1年总体生存率为53%。另有贝伐单抗联合吉西他滨(gemcitabine)等静脉化疗药物的几项Ⅱ期临床研究也取得了一定的疗效,但不良反应较大。总之,有关贝伐单抗的临床研究开展不多,仅有的研究也未能设立对照组,其临床疗效及不良反应有待进一步验证。 1.3 线治疗对os的改善 Brivanib是一种成纤维细胞生长因子和血管内皮生长因子信号的双重抑制剂。体外实验表明,Brivanib可以抑制HCC的生长。Brivanib治疗HCC的Ⅱ期研究显示:一线治疗的mTTP为2.7个月,mOS为10个月;二线治疗的mTTP为1.4个月,mOS为9.5个月。2013年,一项有关brivanib治疗索拉非尼治疗失败或不耐受的晚期HCC患者的Ⅲ期研究结果显示,与安慰剂组相比,不能显著改善OS,但TTP等有所改善,即未能达到主要终点。除此以外,brivanib与索拉非尼治疗晚期HCC的一线多中心的随机双盲Ⅲ期研究以及