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嗅觉神经元凋亡的研究进展 细胞的死亡是一个自发的、过程的和细胞固有的生物学过程。其发生由细胞内部的基因控制。近1 0 年来, 国外学者发现在嗅黏膜上皮以及嗅球中嗅觉神经元亦有细胞凋亡现象, 并做了很多研究。现对嗅觉神经元凋亡及其与嗅觉关系的研究进展作一综述。 1 细胞死亡ncrosis 细胞凋亡 (apoptosis) 是由许多生理及病理刺激引发的细胞自杀过程, 是生物体内存在的不同于坏死 (necrosis) 的生理性 (或病理性) 细胞死亡。它是细胞本身主动的, 程序化进行的死亡。因此Haunstetter 直接将Caspase活化和Caspase介导的蛋白裂解、核小体间DNA破裂为特征的细胞死亡称为凋亡, 其他形式的细胞死亡称为“非凋亡型细胞死亡”。 1. 凋亡早期的线虫形态 凋亡细胞的形态学特征明显, 染色质浓缩并移向边缘, 使核呈“半月形”或“马靴形”。线粒体改变虽不典型, 但凋亡早期线粒体功能已不正常, 并见到细胞骨架改变和膜出现芽状萌出。此后, 核明显破碎, 胞浆不断浓缩, 出现一个或多个凋亡小体 (apoptotic body)。凋亡小体很快被巨噬细胞或相邻细胞吞噬。 2. 凋亡发生的信号传导通路 凋亡的发生过程相当复杂, 尚有很多未解之谜。目前, 主要研究凋亡发生的信号传导通路以及凋亡的调控。Haunstetter将凋亡过程归纳为两条途径。 (1) 半胱天冬酶9及aif蛋白 线粒体通路。通透性改变的线粒体 (MPT) 释放细胞色素C 进入胞液, 结合Apaf-1 (apoptotic protease activating factor-1) 的C-端WD重复区, 它们共同使前半胱天冬酶-9转变为半胱天冬酶-9, 此过程需要sATP。在半胱天冬酶-9激活后, 引发下游半胱天冬酶-2、-3、-6、-7、-8、-10依次活化。因后几种半胱天冬酶无法选择性地结合Apaf-1, 所以半胱天冬酶-9在胞内途径具有很重要的地位。 除细胞色素C外, 线粒体还释放出AIF蛋白 (apoptosis in ducing factor) 和Apaf-1。AIF是一种新的半胱天冬酶, 分子量约57kD, 它能诱发细胞核凋亡。而重组的AIF能诱导细胞核中染色质凝集和DNA大规模降解。AIF还能诱导纯化的线粒体释放细胞色素C和caspase-9。 (2) 细胞外死亡信号蛋白 死亡受体通路。死亡受体是一组细胞膜受体, 都下属于TNF受体家族, 其共同特征是都有相似的、富含半胱氨酸的细胞外结构域。此外, 还有一个约含80个氨基酸残基的死亡结构域位于胞浆内。已知的死亡受体及配体有5 对, 如Fas-Fasl, TNF-TNFR等。细胞外死亡信号蛋白与其受体结合后, 促使细胞内死亡结构域积聚并作用于一种叫做FADD (fas-associated death domain) 的接头蛋白质。后者的死亡效应结构域 (DED) 再与caspase 8反应并激活。继而caspase 8 激活caspase 3等, 发挥凋亡效应。受体配体结合后几秒钟内活化caspases, 使细胞几小时内凋亡。 目前这一通路研究最多, 也为大家所熟知。 (3) bid反馈途径 Bid途径。研究发现, 胞内途径激活的caspase 8 能剪切Bcl-2家族成员Bid成tBid, 后者的C-端残片能令线粒体释放出细胞色素C。很重要的是, caspase 3同样能切割Bid。这表明凋亡途径的错综复杂, Bid反馈途径是凋亡内外途径非常重要的放大器。同时表明, 半胱天冬酶-8 (胞外途径) 可以横向间接地作用于半胱天冬酶-9 (胞内途径) 。 总之, 无论是经前半胱天冬酶-8传导的细胞外信号通路, 还是由前半胱天冬酶-9介导的细胞内通路, 两者最终都殊途同归于半胱天冬酶-3、6、7等执行型半胱天冬酶活化核酸内切酶 (目前认为, 其中最关键的是caspase 3) , 使胞核内核酸分解, 细胞出现凋亡的典型形态。 值得注意的是凋亡通路不是随意发生的, 正是凋亡调控基因阻滞或促进了细胞沿着凋亡通路进行。例如Bcl, Bax, P53等调控基因通过控制线粒体细胞色素C等凋亡诱导因子的释放 (胞内途径) 和caspase 8的活化 (胞外途径) , 调控凋亡过程。 2 apoptsis 多数哺乳动物的嗅觉感觉神经元只能存活约1个月。研究表明, 神经元很短的生命周期归结于凋亡 (apoptosis) , 几乎很少归结于坏死。目前, 在去除嗅球的 (bulb removed) 动物鼻腔嗅上皮中以及嗅觉的发生发育过程中均发现嗅觉神经元凋亡。此外, 老年性嗅觉减退患者中, 亦发现在嗅球等部位有凋亡现象存在。其中以去嗅球后凋亡发生的情况研究的最为充分。 2.1 去嗅球后对路径分析的调控 试验