基于网络药理学探讨参苓白术散对糖尿病性黄斑水肿的作用机制.docxVIP

PAGE 4 题目：基于网络药理学探讨参苓白术散对糖尿病性黄斑水肿的作用机制 　　【摘要】目的：应用网络药理学的方法探讨参苓白术散对糖尿病性黄斑水肿（diabetic macular edema，DME）的作用机制，为今后的研究提供理论依据。方法：运用TCMSP平台、HERB本草组鉴对参苓白术散中的十味中药进行潜在有效化合物筛选。将活性化合物名称输入PubChem数据库，搜索并下载对应的2D结构，并以SDF的格式保存。运用 Swiss Target Prediction数据库预测成分的潜在作用靶点，再将结果输入Uniprot数据库，设置类别为“human”，得关键靶点的基因名。运用GeneCards 、OMIM和DrugBank数据库查找糖尿病性黄斑水肿的疾病靶点。将活性成分作用靶点和疾病靶点二者的共同靶标导入STRING数据库中，进行靶标蛋白相互作用（PPI）网络分析。运用Metascape 在线分析工具进行GO功能分析和KEGG通路分析，并使用Cytoscape3.8.0绘制成分-疾病-靶点网络图和复方-靶点-通路网络图。结果：通过TCMSP、HERB平台共筛得参苓白术散中的潜在有效成分126个，活性成分的作用靶标有849个。疾病靶点2461个。在PPI网络中，TOP3的蛋白分别为VEGFA、AKT1、IL6，与这3个靶点相关的成分有kaempferol、 Naringenin、luteolin和β-Carotene等。GO功能富集分析（P＜0.01）显示涉及生物过程1449个，细胞组分64个，分子功能123个。KEGG富集分析显示共有256条通路，涉及细胞凋亡、肿瘤坏死因子信号通路、糖尿病并发症中的 AGE-RAGE信号通路、神经营养蛋白信号通路、神经活性配体-受体相互作用信号通路、PI3K-Akt信号通路和HIF-1信号通路等。结论：参苓白术散通过多成分、多靶点、多通路的特点发挥治疗糖尿病性黄斑水肿的作用。 【关键词】参苓白术散；糖尿病性黄斑水肿；网络药理学；作用机制 前言 　　糖尿病性黄斑水肿（diabetic macular edema，DME）是最常见的一种由高血糖引起的视网膜病变，其发展容易影响患者视力、甚至致失明。糖尿病持续时间越长，DME的发生率和严重程度就越大[1]。 　　网络药理学是系统生物学的重要组成部分，其基于“疾病-基因-靶标-药物”相互作用网络，虚拟筛选有效成分、预测药物功效，对中药防治复杂疾病的生物学过程进行系统科学解释，节约时间和成本，是一门从系统分解到中药对机体转变网络作用的新技术[2-3]。网络药理学系统地观察药物对疾病网络的干预与影响，为研究传统中药与现代药理学之间的相互关系构造了丝网，由此早已被应用于研究中药药理学作用机制、中药方剂毒理学和新药的开发等方面。　　本研究基于中医药对疾病、机体的整体观念，应用网络药理学的方法，设计研究参苓白术散对糖尿病性黄斑水肿的作用机制。概述 1 糖尿病性黄斑水肿的研究现状 　　糖尿病视网膜病变一般存在两种类型: 一为非增殖性或背景性糖尿病视网膜病变，另一为糖尿病黄斑病变，糖尿病黄斑病变主要为黄斑水肿[4]，血糖控制差的患者并发视网膜病变的几率越高。糖尿病性黄斑水肿（DME）定义为由视网膜内液的积累而引起水肿、黄斑增厚和/或有硬性渗出液的，糖尿病视网膜病变中的一种常见并发症[5]。　　目前，人们对糖尿病性黄斑水肿（diabetic macular edema，DME）的发病机制尚未完全明确，在西医领域， DME的主要发病机制之一普遍被认为是血-视网膜屏障破坏：视网膜内外屏障破坏后，血管通透性增加，血浆内蛋白和水分进入视网膜实质层，引起水肿或肿胀，又由于视网膜神经感觉层血流分布减少，视网膜通过刺激生长因子产生新血管来响应缺血，导致更多水肿、黄斑增厚，病变发展为黄斑水肿[6-7]。在糖尿病的早期，视网膜神经细胞就受到了损害，包括视网膜内神经元的丧失，星形胶质细胞功能障碍，Müller细胞增生和色素上皮的变性[8]。Müller 细胞负责维持视网膜细胞外环境的稳态、参与血管生成的控制和视网膜血流的调节。但是，当神经胶质Müller细胞的功能失调时，受其影响的视网膜谷氨酸代谢和离子稳态就会紊乱，并导致视网膜水肿的发展和神经元细胞死亡 [9] 。Müller细胞在视网膜前膜中增殖，导致微血管上牵引力增加，并增加其通透性[10]。这些研究结果均表明神经变性是糖尿病性视网膜病的重要组成部分。所以，神经性损伤也是DME发病机制中的不可忽略的因素之一。另外， DME的发展也与炎性细胞因子的作用、TNF-α水平升高和玻璃体粘连有关[11-13]。 　　在中医学中，糖尿病称为消渴病，而DME没有对应的具体病名，临床中医师多将其归属于视瞻昏渺、视物易形等范畴[14