咪喹莫特的合成.docxVIP

咪喹莫特的合成 1 以苯磺酰氯为原料的路线 咪唑美沙（iquimod）是咪唑和咪唑的一种药物，是一种白细胞介素激动剂。其化学名为1-(2-甲基丙基)-4-氨基-1H-咪唑并[4,5-c]喹林。1997年11月在美国首次上市。该药对外生殖器和肛周疣(尖锐湿疣)等疾病具有很好的疗效。Gerster JF在1987年报道了从4-羟基-3-硝基喹啉合成咪喹莫特的路线及操作步骤(图1)。 此后,Gerster JF在1992年对最后两步反应作了改变。即当喹啉结构中存在有N→O键时,该结构的2-位氢可在对甲苯磺酰氯参与下被氨基取代,这样就避免了以前的氨取代反应中所必需的高压条件。 Nikolaides于1994年给出了如下路线(图2)。 Gerster JF在1997年又以5-羟基-四氮咪并[1,5-a]喹啉为原料经如下途径得到所需化合物: 其中,原料5-羟基-四氮唑并[1,5-a]喹啉可以从邻氨基苯甲酸得到: 1996年,Yoshioka H等报道了另外两条全新的合成路线(图3): 综合文献资料,我们认为André JD等所用的路线实用性很强。我们以此路线为基础,并对反应条件加以优化,摸索出了可用于大规模生产的工艺条件(图4): 整个工艺过程中,以4-羟基-2-(1H)-喹啉酮为原料经硝化,氯代,胺取代,还原,环合,氨取代得最终产物Ⅵ。在氨取代反应中,将氨水与甲氧基乙醇(文献报道以甲醇为溶