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ph及温度敏感型生物可降解嵌段共聚物的作用机制及应用特点 随着现代医学和高等科学研究的快速发展，先进环境材料在智能药物控制和释放系统中的研究和应用非常重要。高知识分子材料的研究非常重视ph和温度的敏感生物。这类高分子材料按结构和性质分为嵌段共聚物、接枝共聚物、阳离子聚合物和阴离子聚合物等。对于嵌段共聚物而言,根据链段排列规律, 又可分为A-B型二嵌段, A-B-A和B-A-B型三嵌段共聚物,主要由聚氧乙烯(polyoxyethylene,PEO)、聚乳酸(polylactic acid,PLA)、聚羟基乙酸(polyglicolide acid,PGA)、聚乳酸羟基乙酸(poly lactic-co-glycolic acid,PLGA)和聚己内酯[poly(ε-caprolactone),PCL]等组成。通过调节嵌段组成比例或加入新嵌段来调控其物理化学性质。这类材料易于与组织蛋白结合,具有良好生物相容性,可被用作多种药物释放体系载体,如蛋白质、多肽、抗原等。本文介绍了几种新型pH及温度敏感型生物可降解嵌段共聚物的作用机制和应用特点。 1 ph敏感共存的测定 正常生理条件下人体不同部位pH不同。病理状况下, pH变化尤为明显。利用这种变化可设计有针对性的释药系统。 因此研究pH敏感共聚物具有重要意义。pH敏感共聚物通常含有酸性(羧酸、 磺酸)和碱性(铵盐)基团, 即含有大量可离子化基团(-COO-, -NRH2+, -NR2H+, -NR3+等),在环境pH发生变化时接受或给予质子,导致亲水/疏水性发生变化。 1.1 ph对胶束的影响 ) 组氨酸咪唑环上不饱和N原子具有孤对电子,其pKa约为6.5,具有pH敏感性。环境pH小于6.5时,发生质子化作用,显示亲水性;pH大于6.5时,发生去质子化作用,显示疏水性。聚组氨酸[poly(L-histidine),PLH]在中性环境下(pH 7.4)同时存在带电荷和电中性的组氨酸分子,对环境的pH变化极为敏感。 文献报道polyHis-b-PEG胶束的形成取决于溶液pH。(1) pH 8.0时, 聚合物形成稳定的胶束。随着pH降低, 临界胶束浓度(CMC)明显降低, 胶束溶液透光率和透射率逐渐增大, 稳定性减弱。pH 7.4时聚组氨酸发生离子化, 亲水性增加, 胶束开始解离。(2) pH对聚合物胶束粒径分布的影响。pH7.4时,聚合物开始分解,小粒径粒子明显增多。实体瘤细胞外液呈偏酸性,刺激聚合物胶束,导致物理稳定性下降,为药物释放提供了条件。与传统的pH敏感脂质体相比,polyHis-b-PEG胶束通过细胞内吞作用进入细胞后,在内吞小泡的弱酸性环境下,胶束解离,组氨酸的膜融合作用使内吞小泡膜破裂,释放药物。 1.2 改善生物可降解材料 ) 聚磷腈(PPHOS)是一族由氮、磷原子以交替的单键双键构成无机主链,有机取代基为侧链的水解性聚合物,其水溶性较差,但具有良好的生物活性和降解性,广泛用于药物控制释放系统。PPHOS主要通过表面溶蚀和本体降解两种方式释放药物,环境的pH变化可影响其降解速率。研究表明,pH≥7时, PPHOS降解非常缓慢, pH7时降解较快。PPHOS与其他生物降解材料聚合,可有效调节聚合物的降解动力学。研究发现生物可降解材料PLA、PLGA等在体内降解产生酸性单体乳酸(LA)和乙醇酸(GA),造成酸性环境,这对于细胞和蛋白质类药物具有毒害作用。将PPHOS与PLA/PLGA聚合,后者的酸性降解产物能够促进PPHOS降解,产物为无毒的磷酸、氨盐等小分子,以稳定的速度释放药物,减轻毒副作用。 1.3 聚合度对psd离子化的影响 ) 磺胺二甲氧嘧啶(SD)的pKa为6.1,聚磺胺二甲氧嘧啶(PSD)与聚-L-乳酸/聚乙二醇(PLLA/PEG)经自由基引发聚合得到的嵌段共聚物(PSD-PLLA/PEG)具有一定的pH敏感性。对于SD单体不具有pH敏感性,而PSD却具有pH敏感性,目前尚不清楚。其原因可能是: (1) SD和PSD分子质量不同。可离子化基团单体形成共聚物或与共聚物聚合后,其pKa通常变大,对环境的pH变化较敏感。(2) 与SD或PSD相连的PEG链柔韧性不同。PSD与PLLA段形成聚合物的疏水核,导致PEG链的柔韧性较好,pH变化时,流动状态的PEG长链促使SD离子化。 研究表明, 在pH 9.0硼酸盐缓冲液中, PSD离子化导致其疏水性减弱; 随着pH降低, 氨苯磺胺去离子化, 聚合物疏水性增强。在不同pH下不同聚合度的PSD疏水作用强弱不同, 一般随着pH增大疏水作用减弱。PLLA/PEG-PSD胶束在pH 6.8~7.0, 数分钟便聚集, 尤其在pH 6.8时发生明显聚集。表明在pH 6.8时, PSD疏水性较强, 表面分子间的疏水作用和电子间相互作用