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药物制剂研究的新趋势 到2003年，中国的制药产品销售额达到2492亿元（约360亿亿株），是世界上前十位。2004年,全球医药市场销售额估计约为5 363亿美元,较上一年增长9%。全世界新释药系统(DDS)销售额稳步增长,约占整个医药市场的10%以上。治疗新观念促进了新释药系统的研究开发,新技术推动了制剂新产品的上市。近些年来,随着“八五”、“九五”、“十五”国家重点科技攻关项目中药物制剂研究课题的实施等,我国药物新制剂新剂型的研发能力也不断提高,获准生产的新制剂新剂型不断增加。2002-2004年全国批准上市药品总数中,一类新药所占比例从2.7%增至8%左右,而在所批准的创新药物中获得863资助的项目比例也从38.5%增至50%。 创新药物制剂的研究需要与其他学科相互渗透,针对重大疾病的发病机制,运用生命科学的重要成果,利用计算机科学、生物信息学、化学、材料科学等学科的最新研究成果,开发新的制剂工艺,创立和发展新的药物输送系统。 1 药物肠道吸收促进剂的应用 口服释药产品发展较快的技术主要有5类:口内速释技术、口服缓控释技术、口服复方制剂、纳米结晶技术和遮味技术。吸收促进剂(Absorption Enhancers)对口服药物胃肠道吸收促进作用的研究也比较多。但应用应谨慎,因为吸收促进剂可能使胃肠道中的非药物成分大量进入血液中,产生不良反应等。 1.1 化学药物口内速释片药物 口内速释片可在唾液中几秒之内快速溶解,或在口腔内快速崩解。此新剂型对儿童、老年、卧床不起和严重伤残患者最适宜。制备工艺有冻干法、压模法、干法制粒直接压片法、湿法压制法和湿法制粒后压片法等。多数制法应用了糖类及其衍生物辅料,如山梨醇、甘露醇和赤藓醇等。国外已上市的化学药物口内速释片品种已有50余个,2002年氯雷他定口内速释片的销售额就达3.83亿美元。近年来,国内口腔崩解片的注册品种也大幅度增加,预计在未来5年中我国上市的口内速释片品种将迅速增加。2004年FDA批准上市口腔速崩片制剂见表1。 1.2 口服脉冲定量给药 口服缓控释制剂新技术相对比较成熟。主要进展包括每日1次用药的控释制剂、复方缓控释制剂、脉冲定时给药和结肠靶向给药等。口服控释制剂技术中的一些相对较新的技术也值得关注,如胶囊型骨架片释药系统、具有速释和控释的释药系统、多层片释药系统、各种渗透泵给药系统等。 目前国外已有3个脉冲定时给药的产品上市,包括赛尔(Searle)公司与阿尔扎(Alza)公司利用渗透泵片新技术联合开发的维拉帕米释药系统,加拿大拜维尔(Biovail)公司利用TIMERx双层压片技术开发的每日1次的盐酸地尔硫控释制剂(商品名:Cardizem XL)以及信赖制药(Reliant Pharmaceuticals)公司开发的盐酸普萘洛尔控释胶囊(商品名InnoPran XL)。 口服的结肠靶向给药系统主要包括:pH依赖型结肠给药系统、时间依赖型结肠给药系统、生物酶降解型结肠给药系统(主要有偶氮聚合物载体和多糖类聚合物载体两大类)、肠压控制型结肠释药系统和前体药物制剂。其中生物酶降解型结肠给药系统被认为是最有希望的类型,其次是时间依赖型结肠给药系统。尽管pH依赖型结肠给药系统已经有不少产品上市,但很多可能需要重新评价。 1.3 美国sccauet制剂 复方制剂的发展趋势可能是服用1种制剂的同时治疗多种疾病。辉瑞公司的苯磺酸氨氯地平普通制剂(商品名:Norvasc)2003年销售额为43.36亿美元,因其专利2007年3月失效,该公司将其与阿托伐他汀钙制成复方制剂(商品名:Caduet)。2004年初,美国FDA批准Caduet复方制剂可同时治疗高血压和高血脂2种疾病,可望成为未来的“重金矿”药品。国内新复方制剂的研究属于一类新药,研究难度大,成本高,而国外新复方制剂多有专利保护。 1.4 以聚合物为原料的合成药物 传统的掩盖药物苦味主要有2种方法:添加矫味剂或对药物原料包衣。前者包括添加芳香剂、甜味剂、酸性氨基酸、脂质和表面活性剂;后者是以各种丙烯酸树脂、蛋白质、预凝胶淀粉、天然胶、环糊精、壳多糖或其他高分子聚合物对药物原料包衣,制成微粒、微囊或脂质体等。如Orasolv技术制备口腔崩解片时,先用明胶、微晶纤维素等包裹药物成小颗粒进行掩味。近年来,研究人员又开发了20余种掩盖不良味觉的作用机制不同的苦味阻滞剂(bitter blockers)。传统矫味剂是混淆向大脑发出的味觉信号,而新苦味阻滞剂则是阻断神经脉冲向中枢传输。其中腺苷酸(AMP)已被美国FDA批准为食品添加剂,Linguagen公司正在向美国FDA申报AMP药用规格。 1.5 我国纳米药物的上市产品 40%以上的潜在药物都存在水溶性差的问题,这使一些重要的潜在药物品种不能上市或无法充分发挥疗效。美国伊兰公司