个体化用药之血液系统用药演示文稿.pptVIP

对黑框警告的回应本文档共44页；当前第30页；编辑于星期五\22点5分增大剂量考虑换药密切监控本文档共44页；当前第31页；编辑于星期五\22点5分个体化用药之血液系统用药演示文稿本文档共44页；当前第1页；编辑于星期五\22点5分（优选）个体化用药之血液系统用药本文档共44页；当前第2页；编辑于星期五\22点5分1.华法林Warfarin2.氯吡格雷Clopidogrel本文档共44页；当前第3页；编辑于星期五\22点5分凝血途径本文档共44页；当前第4页；编辑于星期五\22点5分华法林的作用机理维生素k环氧化物还原酶复合物VKORC1几个关键凝血因子的激活需要维生素K依赖的蛋白羧化酶激活本文档共44页；当前第5页；编辑于星期五\22点5分华法林的问题——治疗窗窄，有效治疗浓度2.2±0.4μg/mL个体化差异大药物起效和失效缓慢需要频繁调整药物剂量凝血酶原时间（PT）和国际标准化比值（INR）医生主观上不愿使用华法林治疗患者依从性不好药物相互作用治疗效果出血风险本文档共44页；当前第6页；编辑于星期五\22点5分应对方案国际标准化比值(INR)INR=(patientPT/meannormalPT)ISIINR2.0~3.0需要频繁检测INR并调整剂量大大阻碍了华法林临床使用的易用性。AnticoagulationClinics（抗凝门诊）——抗凝管理模式CoagucheckS?——INR监测仪确定华法林剂量需要数周时间，而不良事件高发期在30-60天！本文档共44页；当前第7页；编辑于星期五\22点5分基因检测指导个体化用药——2007年月16日，美国FDA批准更新抗凝药物华法林（Coumadin）的产品说明书，要求在警示信息中标明人的遗传差异可能影响其对该药物的反应。本文档共44页；当前第8页；编辑于星期五\22点5分药物的代谢和药效受基因变异的影响较大。CYP2C9:与野生型CYP2C9代谢酶相比，该酶的基因多态性已经被认为与小剂量华法林引起较高的出血并发症的发生率相[1]。VKORC1:华法林的作用靶点，VKORC1的基因多态性已显示出对华法林的治疗效果有很大影响[2,3]。CaldwellMD,BergRL,etal.Evaluationofgeneticfactorsforwarfarindoseprediction.ClinMedRes,2007,5(1):8-16.2.D’AndreaG,D’AmbrosioRL,PernaPDetal.ApolymorphismintheVKORC1geneisassociatedwthaninterindividualvariabilityinthedose-antociagulanteffectofwarfarin.Blood,2005,105:645-9.3.RostS,FreginA,IvaskviciusV,etal.MutationsinVKORC1causewarfarinresistanceandmultiplecoagulationfactordeficiencytype2.Nature,2004,427(6974):537-41.本文档共44页；当前第9页；编辑于星期五\22点5分携带CYP2C9突变型的患者，出现INR值过高和严重出血事件的风险要显著高于野生型患者，且达到稳定剂量所需时间更长，剂量较野生型患者低。本文档共44页；当前第10页；编辑于星期五\22点5分VKORC1维生素环氧化物还原酶复合体1，基因全长约11kb，有3个外显子，2个内含子。VKORC1基因可分为A、B两组单体型，A组与华法林低剂量相关，B组与高剂量相关。亚洲人中A组单体型的频率高达85％-89％SNP包括：内含子1173CT和5’上游区的-1639GA目前研究已经证实一1639GA和1173CT两个位点是完全连锁的-1639A=1173T=华法林低剂量-1639G=1173C=华法林高剂量本文档共44页；当前第11页；编辑于星期五\22点5分本文档共44页；当前第12页；编辑于星期五\22点5分携带CYP2C9*2，*3基因型的患者使用华法林更容易出现出血事件，因此需要的华法林剂量较小。VKORC1-1693AA（1173TT）基因型患者需要的