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第十二章缓释与控释制剂

★一、定义:

1、 缓释制剂：系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的一类制剂。

2、 控释制剂：系指药物在预定时间内，以预定速度恒定释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。广义上包括靶向制剂、透皮制剂等。

★二、缓控释制剂的特点：

1、 减少给药次数，提高病人的顺应性，方便应用；

2、 使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用；

3、 可减少用药剂量。

★三、缓释、控释原理的方法：

（一）溶出原理：

控制溶出的方法：

1、 制成溶解度小的盐或酯：青霉素的普鲁卡因盐、丙酸睾丸素

2、 与高分子化合物生成难溶性盐：N一甲基阿托品鞣酸盐、鱼精蛋白锌胰岛素

3、控制粒子大小：超慢性胰岛素

4、 将药物包埋于溶蚀性骨架中：以脂肪、蜡类为缓释骨架，以脂肪、蜡类为骨架材料，药物以溶解或混悬形式分散

5、 将药物包藏于亲水性胶体中：

（1） 亲水凝胶骨架片：在体液中逐渐吸水膨胀，药物逐渐扩散到表面而溶解于体液中

（2） 骨架材料：MC、HPMC、PVP、Carbomer、PVA、羟丙基淀粉、海

藻酸钠等

（二）扩散原理：

★控制扩散的方法：包衣、微囊化、制成不溶性骨架片、增加粘度以减少

扩散速度、制成植入剂、制成药物树脂、制成乳剂

1、 通过包衣膜扩散（贮库型）：药物组成的芯即贮库，周围由聚合物膜包

围，膜的性质决定药物从系统中的释放速度。此种系统的优点为可以达到

零级释放。扩散过程可用Fick’s第一定律来描述。

2、 通过骨架扩散（骨架型）：骨架型是药物均匀分散在聚合物骨架中，药

物在外层溶液中溶解，然后扩散出骨架，使固体药物不断溶出。此种骨架片中药物释放是通过骨架中许多弯弯曲曲的孔道扩散进行的，该过程符合

Higuchi方程。

（三）利用溶蚀作用（Erosion）:

溶蚀是溶出限速和扩散限速相结合的过程，其释放特性用数学方法描述可能是很复杂的，一般用可溶蚀的厚块（slabs）、圆筒和球形的模型来描述其释放机制。

（四） 利用渗透作用（Osmosis）:

利用渗透压原理制备的控释制剂，能恒速释放药物。

特点：只有水能透过半透膜，离子不能透；膜内渗透压高于膜外的胃肠液；药物溶解成饱和溶液，从小孔中以零级释药；释药速率与 pH无关。

（五） 采用离子交换法（Ion-exchange）:

带电荷的药物可结合于树脂上。当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触时，通过交换可将药物游离释放出来。

树脂+-药物-+X-—树脂+-X-+药物-

树脂--药物++Y+—树脂--Y++药物+

X-和Y+为消化道中的离子，交换后，游离的药物从树脂中扩散出来。

★四、缓释与控释技术所用材料:

1、羟丙甲纤维素HPMC:低粘度规格(5~50mPa-S,CP=mPa-S)可作粘合剂或薄膜包衣材料，高粘度规格(4000~100000mPa?S)用作缓释控释材料。

2、 乙基纤维素EC:可作不溶性骨架材料，可作包衣材料(小丸包衣)。

乙基纤维水分散体，主要商品有Surelease与Aquacoat。

3、 醋酸纤维素CA:缓释控释制剂特别是渗透泵制剂，常用二醋酸纤维素，

二醋酸纤维素的平均相对分子量约为5000。

4、 聚丙烯酸树脂(Polyacrylicresin):缓释控释制剂中常用EudragitRL

与RS，其化学名为丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物。

5、 邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯HPMCP:HPMCP是一种新型肠溶包衣材

料，有两种规格即HP-50与HP-55。

6、生物溶蚀性骨架材料:十八醇、巴西棕榈蜡、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯。

五、缓释、控释骨架型制剂的制备：

骨架片(matrixtablet)是指药物与一种或多种惰性固体骨架材料通过压

制成型技术制成的片剂，药物分散在多孔或无孔的材料中，通过各种机理释放药物，使药物缓慢释放，在胃肠道释放过程中，药物与胃肠黏膜接触浓度小，有利于减少药物的毒副作用。

缓释控释骨架片可分类为亲水凝胶骨架片，溶蚀性骨架片与不溶性骨架片三大类，根据现在产品情况，亲水凝胶骨架品种最多，居缓释控释制剂之首。

骨架片多数可用常规生产设备生产工艺制备，机械化程度高、产量大、成本低、质量稳定、重现性好。

1、亲水凝胶骨架材料：

主要骨架材料为HPMC，其规格应在400mPa-S以上，常用的K4M和

K15M。

其它为MC（400mPa?S，4000mPa?S）、羟乙基纤维素、CMC钠、海藻酸钠等。

★影响HPMC释药的因素：

（1） 药物的溶解度：水溶性药物的释放速度取决药物通过凝胶层的扩散速度，而水中溶解度小的药物，释放速度由凝胶层的逐步溶蚀速度所决定。

（2） HPMC