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色斑形成机理及美白化妆品的开发

色斑形成机理及美白化妆品的开发

水谷多惠子正木仁

绪言

我们判断人的年龄主要是依据其面部的变化。该变化包括形态变化如皱纹的存在以及色调变化如色斑的存在等。随着年龄增长而增多的色斑有老年性色斑和肝性褐黄斑。日本市场上有作为医药部外品的桑用化妆品，即可以宣称“防止日晒引起的色斑、雀斑”功效的美白化妆品。老年性色斑的形成过程中有太阳光的暴晒的影响，因此美白化妆品所针对的色斑是老年性色斑。

目前，关于紫外线暴晒刺激促进和深化黑色素产生的机理已经由众多的研究所阐明。这些机理有很多都已经被采用为医药部外品的美白主剂开发的作用机理依据。

为了理解以紫外线暴晒为诱因的黑色素产生的机理，本文将介绍医药部外品的美自主剂及其作用机理。并进一步通过引用关于角化过程中黑色素的分解的论文，提案与抑制黑色素产生不同的美白化妆品的开发方向。

已经通过日本审批的美白主剂的概要

已获日本批准使用的美自主剂如表1所示。大多美白主剂都是着眼酪氨酸酶(tyrosinase，TYR)。有以阻碍黑色素细胞中与色素产生相关的TYR的活性为主要作用机理的美白主剂；

也有不是着眼TYP的活性、而是着眼在细胞内的稳定性，把促进TYP蛋白的分解作为主要作用机理的美白主剂。

另外还有着眼因紫外线照射受到刺激的黑色素增殖因子及炎症睦化学介质的美白主剂获得审批；

而且也有不是控制黑色素细胞里的黑色素产生，而是以抑制表皮内的黑色素扩散及促进黑色素的排出为主要机理的美白剂。

关于控制TYR的机理

31阻碍TYE的活性°TYR以酪氨酸为起始原料合成黑色素(见图1)。首先，为了提高对活性阻碍的理解，先就黑色素生成化学进行介绍。TYR通过其催化反应在酪氨酸的芳香环的3位上导入羟基、生成多巴(dopa)。该多巴游离(被氧化)氢(质子)、成为多巴醍(dopaqui-none)。多巴醍自动氧化成为多巴色素

(dopachrome)，通过有多巴色素互变异构酶活性的TRP-2(tyrosinaserelatedprotein-2)的催化反应，成为是黑色素单体的二羟基吲I噪羧酸(dihydroxyindolecarboxylicacid，DHICA)。

DHICA通过有DHICA氧化酶活性的TRP-1(tyrosinaserelatedprotein-1)的催化反应不断聚合成为黑色素。而没有受到TRP-2的催化作用的多巴色素，脱碳酸后成为二羟I噪(dihydroxyindole,DHI)、通过自动氧化而聚合。实际上，这些反应同时进行又复杂地互相影响，形成黑色素单体。经过像这样的过程合成的黑色素单体统称为真黑素(eumelanin)。

另一方面，褐黑素(pheomela-nin)的合成与SH化合物有关。通过TYR的催化反应生成的多巴醍与半胱氨酸(cysteine，cys)或谷胱甘肽(glu-tathione，GSH)非酶性结合，成为半胱氨酰多巴(cysteinyldopa)。该半胱氨酰多巴通过聚合合成褐黑素。

有阻碍TYR活性作用的美白主剂有：抗坏血酸磷酸镁、抗坏血酸磷酸钠、抗坏血酸葡糖苷等维生素C衍生物，B-熊果苷、曲酸、噜忻喏(4-丁基间苯二酚)、鞣花酸、杜鹃醇14-(4-羟基苯基)-2-丁醇)等。他们的化学构造如图2所示。

(见图2)

维生素C以外的美白主剂几乎都和酪氨酸一样有苯酚性羟基、有着类似的化学构造，由此也可以看出这些美自主剂是对TYR的活性中心呈对抗性阻碍。维生素C衍生物是作为质子给予体对TYR的氧化酶反应发挥还原性作用来阻碍活性的。曲酸是通过对TYP的活性中心的Cu2+的螯合作用来抑制活性的。

3.2阻碍TYR的成熟及促进TYP的分解。黑色素是在黑色素细胞(melanocyte，色素细胞)内的小器官黑素小体(mela-nosome，MS)中合成的。也就是说，在细胞内合成的TYR只要不转移到MS中就不会和黑色素产生有关。MS在黑色素细胞内经过第1期到第4期的过程而成熟化，最终从黑色素细胞的树突的顶端转移到角化细胞(见图3)。

与MS的成熟相关的MS关联蛋白有:是MS的构造蛋白的Pme117(silverlocusprotein)、TRP-1(DHICAoxidase)、TRP-2(Dopachrometautomerase)。Pme117在MS内构筑纤维状构造，帮助转送过来的TYP在MS内实现稳定化。MS的形成是从黑色素细胞的细胞膜的内部凹陷由单层的生体膜形成内涵体（endo-some）开始（第1期MS）。第1期MS时能观察到Pme117的纤维，第2期时该Pme117聚合MS成为椭圆体。直到第2期MS为止MS内黑色素都尚未沉积（聚合），包括由内质网（e