蛋白质错误折叠与蛋白质构象病.docxVIP

蛋白质错误折叠与蛋白质构象病

王明;李学周;符兆英

【摘要】@@蛋白质折叠(proteinfolding)是指多肽链在核蛋白体上合成的同时或合成之后,根据热力学与动力学的原理，或在分子伴侣的辅助下，卷曲形成特定的三维结构或构象的过程.

【期刊名称】《延安大学学报(医学科学版)》【年(卷)，期】2009(007)002【总页数】3页(P12-13,16)【作者】王明;李学周;符兆英【作者单位】延安大学医学院，陕西，延安,716000;延安大学医学院膜西，延

安716000;延安大学医学院，陕西，延安,716000

【正文语种】中文

［中图分类】R3

蛋白质折叠(proteinfolding)是指多肽链在核蛋白体上合成的同时或合成之后，根据热力学与动力学的原理，或在分子伴侣的辅助下，卷曲形成特定的三维结构或构象的过程。尽管一条多肽链在理论上可以折叠成多种不同的构象，但在一定条件下只有一种构象才是稳定的和具有生理活性的。近年来的研究发现，蛋白质错误折叠(proteinmisfolding)或构象出现异常可导致疾病，称为蛋白质错误折叠病或构象病(conformationaldisease)［1］。构象病概念的建立，是自从认识到蛋白质氨基酸序列的改变会导致疾病的发生(分子病)以来，人类在疾病认识上的一次新的飞跃。对蛋白质错误折叠与疾病关系的研究是目前分子生物学领域的前沿课题之一。本文综述蛋白质错误折叠及其所导致的几种疾病。

机体避免蛋白质错误折叠的质控机制包括两个步骤。首先是发现与识别那些折叠出现异常或受到了损伤的蛋白质；然后是对能修复的异常折叠或损伤，在分子伴侣的帮助下恢复正常结构，而对不能修复的，则通过泛素-蛋白酶体(ubiquitin-proteasome)系统或自噬体-溶酶体(autosomelysosome)途径降解清除

[2]。

1.1泛素-蛋白酶体蛋白降解系统

泛素-蛋白酶体系统是细胞降解异常折叠蛋白质的主要机制。错误折叠或受损伤的蛋白质首先被泛素标记然后在蛋白酶体中降解。泛素是由76个氨基酸组成的小分子蛋白质，在各种类型的细胞中广泛表达，故称泛素。蛋白酶体是由多个蛋白质亚单位组成的大分子复合体(~2000kD,26S)，在电镜下看到的是一个中空的桶状结构，依赖于ATP在桶状结构中对蛋白质进行降解。错误折叠的蛋白质首先被泛素化(ubiquitination)，然后在蛋白酶体中降解。泛素化是一种级联反应，第一步反应是依赖ATP使泛素羧基末端的甘氨酸以硫酯键与泛素激活酶(E1)的半胱氨酸残基的蔬基结合。在第二步中与E1结合的泛素经转硫基反应以硫酯键与泛素结合酶(E2)连接。第三步是在泛素连接酶(E3)的催化下，泛素羧基末端的甘氨酸与靶蛋白的赖氨酸残基的￡-氨基以伪肽键共价结合，从而使泛素由E2转移至靶蛋白。第一个泛素分子与靶蛋白分子结合后，另一泛素分子可与第一个泛素分子共价连接，第三个又可和第二个连接，如此可形成个多泛素链。一般需要有4个以上泛素分子的泛素链与靶蛋白结合后，才可被蛋白酶体识别而使靶蛋白降解。1.2自噬体-溶酶体蛋白降解途径

溶酶体在细胞内的功能主要是清除老化的细胞器和消化经吞噬或吞饮进入细胞的异物，但也可降解半衰期长的异常折叠的蛋白质。溶酶体通过形成自噬体的机制而进行蛋白质降解。自噬体最初是在原核细胞中发现的，当细胞营养缺乏时，胞质内会出现有双层膜结构的小囊泡，这些小囊泡包裹了一部分的细胞溶质和细胞器而形成自噬囊泡，后者与溶酶体融合形成成熟的自噬小体。溶酶体内的酸性水解酶，使囊泡中所含的蛋白质等内含物被降解。自噬体-溶酶体途径在不溶性的蛋白质凝聚体的降解中起着重要的作用，而可溶性的错误折叠蛋白则主要通过泛素-蛋白酶体途径而降解。

如果机体避免蛋白质错误折叠的机制出现故障，比如错误折叠的蛋白质所暴露的疏水或异常表面不能被分子伴侣或泛素连接酶所识别；或错误折叠的蛋白质形成的速度，超过了分子伴侣修复和泛素-蛋白酶体系统降解的速度，则那些错误折叠的蛋白质，就会相互聚集而导致蛋白质构象病。天然的蛋白质构象包括a-螺旋、B-折叠或片层及无规则卷曲，而错误折叠的蛋白质构象则主要由B-折叠/片层组成。比如亨廷顿病的发病机制主要就是谷氨酰胺重复序列增长，使蛋白质构象转化为以B-片层为主。蛋白质错误折叠形成的聚合体主要是由反平行的B-折叠/片层不断增加、堆积而形成的，a-螺旋向B-折叠的转换可导致蛋白质内部的疏水基团暴露，而亲水基团则被埋在蛋白质内部，引起蛋白质分子之间形成交叉的P-折叠结构°B-折叠由侧链和主链(backbone)形成的氢键将其连结在一起。由于所有多肽链的主链结构相同，一级结构/氨基酸序列完全不