2023慢性HBV感染自然进程中的肝内免疫炎症反应特征（第二部分）.doc

2023慢性HBV感染自然进程中的肝内免疫/炎症反应特征(第二部分)

前回说到，Montanari等注意到，与健康对照相比，在免疫激活的IA期和ENEG期CHB患者肝组织有表达显著差异(上调或下调的差异1.5倍，p0.05)的基因(DEGs)富集，而这两个时相的患者又多有反映肝损伤的生化指标ALT的异常升高(见下图)。那他们自然要问，这些DEGs是否与ALT的

异常升高相关?

HBVnaturalhistory

的确，他们发现：在IA和ENEG期两个时相的患者中，相较于健康对照组，表达上调且与ALT水平相关(Rho0.5)的基因分别有30和32个之多。其中除了CXCL9、GBP5和APOL3

在两时相均出现外，其它基因分别是IA和ENEG时相特异的

(Fig.2D)。功能上，这些基因多与T细胞的活化和功能性耗竭有关，其中ENEG期患者的DEGs(BTN3A1,ITK,TRAC,TOX,SLAMF7,SLAMF6)与ALT的相关性远强(多)于IA期的患者，后者只有ZAP70和LGALS9与ALT水平相关。这些结果提示，ENEG期患者免疫功能耗竭相关基因的表达多样性远高

于同样是炎症活跃的IA期。

DupDEcsnandENEGasoeaodwthALT

IA119

IA

119

188FCeóme1.5

188

Rho0.5

n=32n=30→Overlap

n=32

n=30

IA

ENEG

我们最近对慢性HBV感染的疾病进程中的肝组织炎症活动

度即免疫病理损伤程度与患者HBVDNA水平相关性分析发现，

患者的抗HBV免疫应答可有效清除感染肝细胞进而有效地

抑制HBV复制(体现为炎症损伤程度与HBVDNA水平负相关的现象),在患者HBVDNA载量低于2×10°IU/ml这一界值时就消失，并逐渐转为正相关的关系，直至HBeAg消失后转为完全的正相关。提示在HBVDNA水平低于这个界值时，患者免疫应答更多地造成了肝组织炎症损伤，即病毒复制驱动炎症(邢同京，赵坤宇，李文涛，等.慢性HBV感染者病毒DNA水平

与患者肝组织炎症损伤程度的相关性研究[J].中华肝脏病杂志，2023,

31(9):954-960.DOI:10.3760/cmaj.cn50111300061.)。

但是，在该文中我们只是讨论了不同时相患者血清HBVDNA、qHBsAg和HBeAg(s/co)与患者肝组织的炎症损伤程度的相关性何以会如此地演变，认为这种动态变化与宿主抗HBV免

疫特别是细胞免疫功能的削弱和炎症反应的增强有关。

Montanari等在J.ofHepatology发表的这篇文章很好地支

持了我们的推测。

表2HBV病毒学标志物与肝脏炎症指标的相关性分析(不同HBe/gu

HBeAg阳性(n=130)

变量相关系数P值相天军数”值

变量

HBVDNA

炎症活动度

-0.300

0.001

0.439

0.001

ALT

0.067

0.450

0.502

0.001

AST

-0.052

0.557

0.582

K0.001

qHBsAg

炎症活动度

-0.432

0.001

0.285

0.003

ALT

-0.075

0.398

0.071

0.464

AST

-0.233

0.008

0.116

0.233

HPeAg

炎症活动度

ALT

AST

-0.392

-0.030

-0.102

0.001

0.731

0.248

注：HBV:乙型肝炎病毒；HBeAg:乙型肝炎e抗原；qHBsAg;乙型肝炎表面抗原定量；ALT:丙氨酸转氨酶：AST:天冬氨酸转氨酶

接下来，Montanari等从队列中选取了37例患者(每个时相

不低于7例患者)的肝穿活检FFPE(Formalin-fixed

paraffin-embedding)组织切片做多重荧光染色(mIF),以了解这些患者肝组织的免疫细胞浸润和激活状态。为了尽可能排除纤维化和脂肪肝的影响，作者所选的这些肝穿组织均来自肝纤scoreF1且steatosis-5%的患者。他们发现，