推荐的冻干验证最佳实践2021 第1部分：工艺设计和建模.doc

/article/10.1208/s12249-021-02086-8

推荐的冻干验证最佳实践—2021第一部分：工艺设计和建模

费罗兹·贾米尔，阿丽娜·阿列克琴科，阿克希莱什·巴姆巴尼，格雷戈里·萨沙朱同，谢尔盖·切萨洛夫，洛克什·库马尔，普尼特·夏尔马埃哈卜·穆萨拉瓦尼娅·艾耶，瑞芳，贾亚斯里·斯里尼瓦桑特德萨普，约瑟夫·阿

扎里拉，彼得·卡扎林梅赫福兹·贾拉尔

AAPS医药科技卷22、文章编号：221(2021)

摘要

这项工作描述了冻干工艺验证，由两部分组成。第一部分侧重于工艺设计，并在本文中进行了描述，而第二部分则致力于工艺鉴定和持续工艺验证。这些文章的目的是根据社区对工艺的综合意见，为读者提供冻干验证的最新更新，并反映工业前景。本文详细描述了工艺设计的设计空间方法，并提供了实践示例。该方法显示了过程输入之间的关系；它基于第一原理，并对过程和产品给出了全面的科学理解。还介绍了冻干过程建模和放大，显示了设施、设备、和小瓶传热系数。讨论了展示批量大小、

填充体积和剂量强度的影响的案例研究，以显示建模的重要性以及受控成核对产品耐受性的影响。

图形概要

Recommended

RecommendedBestPracticesforLyophilizationValidation

Dev,Filing

Approval

Stage1:

ProcessDesign

EquipmentQualificationLyophilizationPPQ

ContinuousMonitoring

ValidationPlanPPQruns

CreationAnalysis

CommercialProduction

8Launch

ControlImprovementotManufacturingProcess

PPQProtocolApproval

DiscoveryandPre-clinicaDevelopment

Validation

Launch

Clinical

and

POSTLAUNCH

Exhibit

Perform

介绍

通常可以通过称为冻干或冷冻干燥的过程以受控方式去除水或其他溶剂来提高药品稳定性(1)。冻干是制造固体生物药品最广泛使用的技术之一，包括但不限于生物制剂(2)和疫苗(3),以实现产品在储存和运输过程中的预期保质期。稳定性增强的这种改进归因于在赋形剂存在下有限的水解反应以及活性分子的受限的移动性和/或构象灵活性。药物冻干涉及三个主要步骤(4):(1)冷冻最初处于溶液中的产品，产生冰和其他可结晶赋形剂的基质，同时浓缩其他溶质和活性药物成分(API)在间隙内；(2)初级干燥，冰在低温、真空条件下升华；(3)二次干燥以除去可能吸附在结晶相表面或溶质相中的未冻结水，在远高于一次干燥的温度下进行。设备和工艺旨在确保冻干过程中保持产品无菌。此外，在产品开发的早期阶段(关键前研究),非常重视工艺设计空间，因为它允许工艺理解、工艺

监控、

因此,冻干工艺设计是冻干药品制造工艺开发的一个关键方面。一个易于理解的过程可以放大和控制，从而在不同批次的产品中获得一致的质量属性，这可以通过验证来证明。商业产品的推出需要根据特定国家的监管期望成功验证冻干工艺。当产品或工艺发生变化(例如剂量强度或冻干设备不同)时，这一点尤其重要。对影响与冻干工艺相关的产品质量的因素进行批判性的了解可以使这种改变能够通

过更少的工程运行来进行。

这项工作是描述冻干验证现状的两部分论文的第一篇。第一部分将重点讨论工艺设计，而第二部分将讨论工艺鉴定和持续工艺验证。此外，这两篇文章都将提供作者对冻干验证最佳实践以及使用建模来支持全面、高效验证的观点。这些文章的目的是为读者提供有关冻干验证的最新更新,补充Jennings于1986年(5)和Trappler于2007年(6)过去发表的出版物)。自从后一份报告发布以来，冻干技术、过程分析技术(PAT)、计算机建模以及冻干过程和设备能力的模拟工具已经取得了一些进展。因此，需要更新冻干工艺验证的最佳实践，特别是考虑到开发管道中需要冻干的治疗方式数量激

增。这项工作是我们对冻干验证过程的社区综合意见和工业前景。

本最佳实践出版物的第一部分重点关注早期冻干工艺设计,重点是为给定产品和设备组合生成设计空

间。此外，还提出了商业放大期间的工程运行策略，包括冻干循环设计和优化以及设备能力的考虑因

素。还通过案例研究讨论和说明了建模应用于工艺设计和放大的好处，解决了多种