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医学生物学与遗传学教研室

余红yh829@126.com;病例：

李某，20岁，男性，自诉六个月前双眼视力下降，右眼视力0.1，左眼0.3，矫正不应。双眼底视盘颞侧色淡（右眼重），鼻侧略充血。右眼有中心及旁中心暗点，左眼有旁中心暗点，视觉诱发电位双眼P100波峰潜时延长，眼压正常。给与大剂量皮质类固醇激素等药品治疗后无显著好转。临床诊疗为Leber遗传性视神经病。

家族史：先证者母亲、两个舅舅及外祖母同患此病；其姨母正常，但其三个儿女中有一儿一女同患此病，另一个女儿正常；先证者哥哥和姐姐也同患该病，两个舅舅全部儿女均正常。

;母系遗传——线粒体遗传病;第六章线粒体遗传病

（Mitochondrialgeneticdisease）;掌握：线粒体基因组结构和遗传特点；线粒体基因组突变类型。

了解:各线粒体遗传病发病分子机制。;线粒体(mitochondrion)是细胞氧化主要场所和能量供给中心。其存在自己遗传系统，是动物细胞核外唯一含DNA细胞器，被称为“人类第25号染色体”。;1963年，Nass在鸡胚中发觉线粒体中存在DNA;第一节

线粒体基因组;人mtDNA是一个长为16,569bp双链闭合环状分子；外环含G较多，称重链(H链)，内环含C较多，称轻链(L链)。;人类mtDNA编码区含37个基因，编码13条多肽链、22种tRNA和2种rRNA。13种蛋白质均是呼吸链酶复合物亚单位。;mtDNA唯一非编码区是D环区，由1122bp组成，与mtDNA复制及转录相关。;mtDNA结构紧凑，利用率高。

除D环区外，无非编码区。

编码区基因无开启子、内含子，很多基因没有完整终止密码，仅以T或TA结尾。

间隔区少，部分基因可出现重合。

两条链都有编码功效。

;（一）半自主性

（二）遗传密码和通用密码不完全相同

（三）mtDNA为母系遗传

（四）同质性与异质性

（五）mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制分离

（六）mtDNA具阈值效应特征

（七）mtDNA突变率极高

;（一）半自主性

线粒体虽含有自己遗传体系，但其功效又受到核DNA影响。;（二）线粒体基因组遗传密码和通用密码不一样;（三）mtDNA为母系遗传

母系遗传（maternalinheritance）：指母亲将mtDNA传递给她儿子和女儿，但只有女儿能将其mtDNA传递给下一代。;???四）同质性与异质性

同质性（homoplasmy）：同一组织或细胞中mtDNA分子都是一致。

异质性（heteroplasmy）：同一组织或细胞中有两种或两种以上mtDNA共存，一个为野生型，另一个为突变型。;（四）同质性与异质性

同质性（homoplasmy）

异质性（heteroplasmy）

表现为：①不一样个体、组织、细胞或线粒体内有不一样mtDNA拷贝；②同一个体在不一样发育时期产生不一样mtDNA。

不一样组织异质性不一样。

mtDNA编码区和非编码区均可存在异质性。;（五）mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制分离

线粒体数目从10万个锐减到少于100个过程称为遗传瓶颈（geneticbottle-neck）。

细胞分裂时，突变型和野生型mtDNA发生分离，随机地分配到子细胞中，使子细胞拥有不一样百分比突变型mtDNA分子，这种随机分配造成mtDNA异质性改变过程称为复制分离。;（六）mtDNA具阈值效应特征

mtDNA突变能够影响线粒体氧化磷酸化功效，引发ATP合成障碍，造成疾病发生。

突变mtDNA数量到达一定程度时，才引发某种组织或器官功效异常，称为阈值效应。

能引发特定组织器官功效障碍突变mtDNA最少数量称阈值。

;（六）mtDNA具阈值效应特征

阈值效应影响原因：

mtDNA突变率、突变类型

特定细胞或组织对能量依赖程度

脑＞骨骼肌＞心＞胰腺＞肾＞肝

组织细胞老化程度

同一组织不一样功效状态;（七）mtDNA突变率极高

mtDNA突变率比核DNA高10～20倍，多态现象普遍，尤其D环区是线粒体基因组中进化速度最快DNA序列。

突变率高原因？;（七）mtDNA突变率极高

原因：

①mtDNA特殊结构：

缺乏组蛋白和其它DNA结合蛋白保护；无损伤修复系统；没有内含子，任何突变都可能会影响到其基因组内某一主要功效区域。

②独特复制方式：“D-环”复制。

③处于高度氧化性环境：

mtDNA与线粒体内膜相连，呼吸链不停产生反应性活性氧（ROS）和自由基。;第二节

线粒体基因组突变与疾病;【广义】线粒体遗传病：是指以线粒体功效异常为病因学关键一大类疾病，包含线粒体基因组、核基因组遗传缺点以及二者之间通讯缺点。

【狭义】线粒体遗传病