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免疫检查点抑制剂相关肾脏不良反应的临床诊治建议

邱维;郑可;王汉萍;斯晓燕;张晓彤;李雪梅;张力【期刊名称】《《中国肺癌杂志》》【年(卷)，期】2019(022)010【总页数】4页(P645-648)【关键词】免疫检查点抑制剂;免疫相关肾毒性;急性肾小管间质性肾炎【作者】邱维;郑可;王汉萍;斯晓燕;张晓彤;李雪梅;张力【作者单位】100730北京中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院肾内科;

100730北京中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院呼吸内科

【正文语种】中文

近年来，免疫检查点抑制剂(immuno-checkpointinhibitors,ICIs)的研究有力推动了肿瘤治疗进展。ICIs的重要机制为阻断T细胞表面的细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen-4,CTLA-4)(代表药物ipilimumab)或程序化细胞死亡蛋白(programmeddeath1,PD-1)/程序化细胞死亡配体-1(programmeddeathligand1,PD-L1)(代表药物nivolumab与pembrolizumab)信号通路，从而恢复其杀伤肿瘤细胞的活性［1］。然而过度的T细胞激活，可能导致免疫相关不良反应，从而引起正常组织损伤。既往认为肾脏副作用虽相对罕见，仍可能存在严重甚至致命的不良反应［2］。本文探讨ICIs免疫相关肾毒性的临床病理特点，联合多种辅助检查手段提高诊断效率，提出合理的治疗方案从而改善ICIs免疫相关肾脏不良反应的预后，为将来ICIs更广泛更安全地应用于抗肿瘤治疗提供参考。

1发病率

相关统计表明ICIs肾损伤的总体发生率约为2.2%，其中3级或4级急性肾损伤(定义为血清肌酐〉基线3倍，增加至〉4mg/dL或需要肾脏替代治疗)的发病率为0.6%。nivolumab治疗中肾脏不良反应发生率约1.9%,pembrolizumab约1.4%，而ipilimumab治疗中约2.0%［3］。增加剂量［4］及联合用药［5,6］均可能带来更严重的肾毒性。更完善的随访及监测在客观上提高了诊断率。新近研究［7］中肾脏不良事件的发生率则可达9.9%-29%。急性肾损伤通常在ICIs治疗后数周至数月发生，其中ipilimumab治疗后多数在6周-12周，而nivolumab往往在治疗后6个月-12个月［8］。

2病理特点

目前所有种类ICIs都有引起急性肾小管间质损伤的个案报道［8,9］，尚缺乏准确的病理分型。统计已有的个案报道，绝大多数表现为急性肾小管间质性肾炎(acutetubulointerstitialnephritis,ATIN)［3］。其中以淋巴细胞浸润为主，伴有不同程度的浆细胞和嗜酸性粒细胞浸润，免疫荧光大多无明显阳性染色。典型者以光镜下间质肉芽肿病变和电镜下足突消失为较特异的病理表现［10］。目前认为，正常组织对T细胞耐受下降，NSAIDS、PPIs及ICIs增加特异性T细胞活化以及自身抗体产生均是可能的免疫相关ATIN发病机制。此外，一些其他种类的肾小球病，如血栓性微血管病、微小病变肾病［11］、狼疮性肾炎［12］也偶见报道。

3诊断及管理

ICIs治疗后急性肾小管间质性肾炎是最常见的肾脏不良事件。以肾小管间质损伤为主，单纯的肾病综合征罕见［11］。该类患者中血清肌酐升高发生率接近100%，部分伴有尿白细胞升高、血尿、血嗜酸性粒细胞增多以及继发高血压等［13］。少数患者出现低钠、低钾或低钙血症，其中低钙血症可能与继发性甲状旁腺功能减退相关［14］,但在更大剂量的ICIs治疗中则有待进一步证实［6］。因此尿常规及沉渣、24h尿蛋白和血清肌酐是初筛最重要的指标。根据尿蛋白及肌酐水平，我们可以更合理地做出临床决策（表1、表2）。与其他肾小球病类似，建议尿蛋白〉3.5g/24h或反复尿蛋白1g-3.5g/24h作为肾活检的指征。建议PD-1抑制剂通常在用药后3个月-6个月内开始肾功能的监测，而CTLA-4抑制剂则相对更早，建议早期（＜3个月）就可开始。肿瘤患者在治疗期间发生急性肾损伤的原因较复杂，如尿常规等检查基本阴性，未除外其他继发因素时不推荐首先应用激素治疗。当监测出现血肌酐异常时，应开始肾功能异常的鉴别诊断，以区分肾前性、肾性及肾后性因素。详细询问病史，包括液体摄入、腹泻及感染、使用药物［非甾体类抗炎药（nonsteroidalantiinflammatorydrugs,NSAIDs）及质子泵抑制剂（Protonpumpinhibitors,PPIs）等］，完善尿常规及沉渣、肾功能及电解质