USP美国药典 1504 化学合成法多肽原料药起始物料的质量属性1209.docx

印刷日期：2023年7月31日星期一，晚上10：07：52（美国东部时间）

作者：AlbertZhao

不分配状态：2023年8月1日尚未正式公布公开日期：2023年12月1日

DOIRef:89bb2

文档编号：GUID-06A07B0B-3865-40B6-A4C9-D77B5DAD0B3B2en-US

@2023USPC

文件类型：一般章节

DOI:/10.31003/USPNF_M16255_02_0

添加以下内容：

▲〈1504〉化学合成法多肽原料药起始物料的质量属性

范围

本通章旨在对于制造化学合成肽起始物料的最低质量属性提供建议。由于不可能涵盖可能使用的各种可用的起始物料，包括氨基酸、保护氨基酸衍生物和肽片段，本章的讨论将仅限于最常用的保护氨基酸衍生物（AAD），即9-氟烯基甲基碳基（Fmoc）氨基酸衍生物（包括树脂结合AAD）。然而，对这类起始材料提供的一般概念和指导应适用于所有肽药物起始物料。本章需要参照美国药典《合成多肽类药物的质量属性》使用。

介绍

在过去的几十年里，归功于蛋白质组学和高通量筛选技术的进步等因素，人们对多肽类药物的兴趣逐年增加，这使得多肽药物在研发方面获得了更为显著的发展。此外，化学合成策略也有了新的发展，结合强大的纯化过程和鉴别分析方法，得以生产更高质量标准的多肽药。传统来说长肽药只能通过生物工艺制造，化学合成工艺只能制造短肽药物，但随着化学合成策略的发展，长肽药物也可以用合成化学工艺制造。

由于多肽药物不被归类为小分子制品或生物制品[参照“生物制品”术语定义的最终规则（85FR10057,2020年2月

21日）]，它们被排除在许多指导文件之外。美国药典〈1503〉章节中提供了多肽药物质量属性的现状

概述。

在任何活性药物成分（API；该术语与“原料药”可互换使用）的生产过程中，术语“原料”独立用于描述起始物料（SM）、溶剂和试剂。从质量的角度来看，“最关键”的原材料是那些作为重要的结构片段被纳入原料药(API)的结构中的原材料。从监管的角度来看，“最关键”的原材料被称为起始物料（SMs），因为它们被引入到制造过程中，确定了原料药生产的原点。

必须特别注意这些起始物料（SM）的质量属性，因为它可以直接影响多肽药物的质量属性。对于化学合成的肽，起始原料是氨基酸、受保护的氨基酸衍生物和片段。因此，本章将重点关注生产过程中原料的质量标准，特别强调杂质方面。

供应商资质评定和评估及合成路径

根据人用药品技术要求国际协调理事会：（ICH）指南ICHQ7——活性药物成分良好生产规范指南和ICHQ11——原料药开发和制造（化学实体和生物技术/生物实体）中描述的原料药良好生产规范的范围问答（关于原材料的选择和证明）第5.13节，文中的描述排除了将“原料药(API)的起始物料”引入生产过程之前的步骤。虽然缺乏生产起始物料的具体文件和规范指导，但多肽药物制造商有责任，为供货商及原料药品制定符合设计工艺和风险评估的产品认证。

建议原材料供应商在质量体系下生产其产品，以确保生产批次的一致性和为达到产品所进行的操作的可追溯性。在用作起始材料的片段的情况下，该质量体系的要求水平应该高于氨基酸或受保护的氨基酸衍生物。有关此主题的更多讨论，请参阅文献〈1503〉。

强烈建议对原材料供应商实施技术协议或质量协议。这些协议必须考虑到因为保护氨基酸衍生物的合成路线产生的变化，供应商有义务把这些变化告知客户。多肽药物制造商必须评估这些变化对最终药物质量属性的影响。起始物料制造商需要按照监管机构的要求，留存充分的生产数据，以备监管机构定期检查和提交。已经公开公布的、报道的起始物料合成策略可以作为支持性信息保存。实施肽制造商及其关键原材料供应商之间的保密协议将有助于进行此类影响评估。

多肽药制造商必须评估改变起始物料供应商，或起始物料生产过程中的重大改变对多肽药质量属性的影响。该评估的要求水平必须考虑起始材料是氨基酸、受保护的氨基酸衍生体（AAD）还是片段。自从接收起始物料时应该建立完善的供应商资格认证程序和通用控制策略（通用质量要求与其对最终产品质量影响的评估一致）。对于碎片，因为它们可以被定制，制造商应当合理的调整他们。

用于制造合成肽的氨基酸衍生物的合成策略可能会产生不同的杂质。杂质可分为三个主要种类：

1.来自氨基酸本身的氨基酸衍生体（AAD）相关杂质

2.氨基酸衍生体（AAD）制造过程产生的氨基酸衍生体（AAD）相关杂质

3.非氨基酸衍生体（AAD）相关杂质

前两类被认为是较为关键的，因为它们可以增加原料药中相关杂质的水平。第三类是指工艺杂质（例如，溶剂、元素杂质和亚硝胺），通常不会干扰肽的制造，特别是固相合成；然而，必须对杂质含量进行评估，以确定杂质是否对药品安全和患者健康构成风险