注射剂包装密封性检查 微生物挑战：浸入式暴露试验要求.pdfVIP

注射剂包装密封性检查微生物挑战：浸入式暴露试验要求

1范围

本标准规定了使用浸入式微生物暴露试验法进行非透气性注射剂包装系统密封性检

查或验证时宜满足的通用要求，并为其提供指南。

本标准适用于注射剂及部分无菌制剂（如滴眼剂、烧伤制剂等）非透气性包装容器的

密封性及密封工艺的研究和验证，以及微生物侵入的风险评估；其中给出的原则及要求可

供药品生产企业、检验机构及科研单位参考。

本标准适用于密封性检测方法的灵敏度对比研究。

本标准不适用于注射剂最终产品的常规放行检查、在线监测及在线检测。

2规范性引用文件

下列文件中的内容通过文中的规范性引用而构成本文件必不可少的条款。其中，注日

期的引用文件，仅该日期对应的版本适用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本（包

括所有的修改单）适用于本文件。

本部分没有规范性引用文件。

3术语和定义

下列术语和定义适用于本文件。

3.1最大允许泄漏限值MaximumAllowableLeakLimit，MALL

包装容器中允许存在的不会对产品质量造成风险的最大孔隙或泄露率。

3.2促生长试验growthpromotiontest

用于证明培养基具备微生物生长促进能力的试验。

3.3人工打孔样品artificially-defectedtestarticle

通过人工手段在包装上引入了一定孔径漏孔（或同等泄漏率）的试验样品，用于方法

灵敏度验证试验。

3.4包装密封性packageintegrity

1

包装系统防止内容物损失、微生物侵入以及气体（氧气、空气、水蒸气等）或其他物

质进入，保证药品持续符合安全与质量要求的能力，又称容器密封完整性

（container-closureintegrity）。

3.5包装密封性检查packageintegritytest

用于检测包装容器中是否存在泄漏缺陷的试验。

3.6确定性泄漏检测法deterministicleaktestmethod

根据一系列连续的可预知事件最终导致的结果来检测或测量泄漏的方法。此类泄漏检

测手段以易于控制并监测的理化技术为基础，能得出客观的量化数据。

3.7概率性泄漏检测法probabilisticleaktestmethod

与确定性泄漏检测法相对的具有随机性的泄漏检测方法。概率性检测法依赖于一系列

连续和/或同时发生的事件，这些事件产生的随机结果可用概率分布描述。

3.8挑战悬液challengesolution

选定用于浸入式暴露试验的微生物悬液。

3.9微生物活性阳性对照viability-basedpositivecontrol

直接接种有挑战微生物的试验样品，用于确认整个试验过程中的挑战微生物的活性。

3.10泄漏缺陷阳性对照defect-basedpositivecontrol

方法灵敏度验证中设置的具有较大泄漏孔径的对照样品。孔径尺寸可通过预实验确定，

保证挑战微生物能通过该漏孔侵入包装容器。

3.11阴性对照negativecontrol

包装密封性完整并因此不会发生微生物侵入的预设试验样品。

4质量管理体系

包装容器密封性是保障注射剂产品质量、安全性及稳定性的关键因素。为确保浸入式

暴露法测试在应用于注射剂包装容器开发、验证及常规检测时始终满足本标准要求，宜建

立适用的可认证的试验规程或质量管理体系。与本标准相关的程序包括但不限于：

——文件及记录的控制；

——适当资源的供应，包括合格人力资源和基础设施；

——外部机构供应产品的控制；

2

——整个过程中产品的识别及可追溯性；

——不合格品控制及处置；

——试验仪表仪器的校准；

——人员的培训；

——环境及污染的控制。

5方法原理

浸入式暴露试验通过将灌装有适当培养基的注射剂包装容器浸至挑战微生物悬液，使

微生物能沿着容器潜在的漏路进入容器内的培养基中，然后将该容器移入适当培养条件，

并在该条件下进行规定时长的培养；培养结束后，观察容器内部培养基是否出现微生物生

长，从而判定该包装容器是否存在可允许微生物侵入的漏路（即包装完整性）。试验过程

中，可对实验参数（