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外泌体在常见恶性肿瘤化疗耐药中的作用

郑瑞;浦春【期刊名称】《《临床输血与检验》》【年（卷），期】2019（021）006【总页数】6页（P664-669）【关键词】夕卜泌体;乳腺癌;肺癌;胃癌;结肠癌;肿瘤化疗耐药【作者】郑瑞浦春【作者单位】241002皖南医学院检验学院

【正文语种】中文

【中图分类】R730.5

夕卜泌体是发现于体外培养的绵羊红细胞上清液中的细胞主动分泌的直径为30~

100nm,密度为1.10-1.18g/mL的囊泡样小体，存在于大多数体液（如血液、尿液、脑脊液、唾液、乳汁、羊水、腹水等）和细胞培养液中[1]。主要来源于细胞内溶酶体微粒内陷形成的多囊泡体，经多囊泡体外膜与细胞膜融合后释放到胞外基质中。肿瘤细胞在其发生、发展过程中会不断释放肿瘤特异性的外泌体到胞外。外泌体含有核内体来源的蛋白，如内体分选复合物（endosomalsortingcomplexesrequiredfortransports,ESCRTs）、细胞内运输相关蛋白（如RabGTPase等）及细胞来源蛋白（如CD63,CD81等）等各种蛋白质和RNA[2]（表1、表2）。最近研究表明，外泌体携带大量的功能分子，已经成为细胞间信号传导媒介的新模式，通过与靶细胞膜融合来启动细胞间通讯，传递包括miRNA和蛋白质在内的功能性分子。夕卜泌体可参与到机体免疫应答、细胞迁移、细胞增殖、细胞分化、肿瘤侵袭等一系列生理活动来催化肿瘤微环境生态［12-14］。尽管目前外泌体具体的生理作用及其生物合成、释放、摄入等规律尚不明确，但外泌体在肿瘤的发生发展及诊断、治疗中已展现出巨大的潜能，有望成为潜在的非侵入性诊断和预测生物标志物。

1外泌体与乳腺癌耐药乳腺癌是最常见的恶性肿瘤之一。根据美国癌症协会的报告，仅乳腺癌就占所有女性新增癌症诊断的29%，预计将成为20~59岁女性癌症相关死亡的主要原因［15,16］。目前乳腺癌的治疗策略通常将手术和各种辅助治疗相结合，如化疗，放疗，激素治疗，靶向治疗等［17］。然而肿瘤复发频繁发生，乳腺癌的治疗因药物毒性和治疗耐药性受到很多限制，也缺乏可靠的预测和预后生物标志物。一些研究已经阐明了涉及耐药性的多种机制，肿瘤相关miRNA，蛋白质和信号转导通路的失调与乳腺癌化疗耐药有关［18］。另外M作为细胞间通讯的信息转运体，外泌体也可帮助癌细胞输出化学治疗药物，这有助于化疗耐药的发展［19］。

1.1miRNA:众所周知，miRNA介导的基因表达下调与肿瘤发生，转移和肿瘤对治疗的反应相关。miRNA通过与信使RNA（messengerRNA,mRNA）的3’非翻译区的结合负调控基因表达导致蛋白质翻译的减少，在几乎所有的癌症类型都失调［20］。夕卜泌体可以作为运载miRNA的工具，在调节miRNA功能方面起着重要的作用［21］。

之前建立的一些耐药细胞或组织模型中，许多miRNA被证实参与乳腺癌耐药性（表3）oJaiswal等发现，多柔比星（阿霉素）耐药乳腺癌细胞分泌的夕卜泌体通

过传递miRNA（例如miR-100,miR-222和miR-30a）诱导受体细胞的耐药性［22］。例如miR-505,miR-128和miR-145起肿瘤抑制剂的作用，其在阿霉素耐药性乳腺癌中下调，并且这些miRNA的上调导致阿霉素耐药性的逆转［23,24］。相反miR-663,miR-181a和miR-106b-25簇作为致癌miRNA;其下调导致阿霉素耐药细胞的敏感性增强［25］。Chen等也发现阿霉素和多西紫杉醇耐药的乳腺癌细胞株通过外泌体转运miRNA至敏感细胞株，转运的miRNA可能参与某些信号通路(增殖、凋亡相关)，从而调节敏感细胞株细胞周期分布改变或调节药物诱导的凋亡进而产生耐药［22，26］。miRNA-155在多种癌症中都表现出上调，下调miRNA-155的表达可增强细胞化学敏感性并介导细胞凋亡。所以miRNA-155上调会减低肿瘤细胞的凋亡和死亡。另外卜有研究发现miR-221会在长期药物暴露时高表达，通过抑制人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因

(phosphataseandtensinhomologuedeletedonchromosome10,PTEN)，弓I起曲妥珠单抗耐药。而来自雌激素受体阳性他莫昔芬耐药乳腺癌细胞的夕卜泌体可释放出miR-221及miR-222，下调靶基因p27和雌激素受体的表达，导致受体细胞对他莫昔芬耐药［27］。

虽然关于miRNA对乳腺癌耐药性的作用已得到大量验证。但除了证实相关

miRNA的表达失调与乳腺癌化