药理学课件第二十章抗帕金森病药.pptxVIP

药理学课件第二十章抗帕金森病药抗帕金森病药帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)又称震颤麻痹(paralysisagitants)就是中枢神经系统锥体外系变性疾病。发病年龄多在60岁以上,随着社会老龄化,呈上升趋势。原发性(帕金森病):病因尚未阐明。继发性(帕金森综合症):抗精神病药、脑炎、脑动脉硬化、CO、锰中毒、利血平等所致。主要症状:(三方面)静止性震颤肌紧张强直和运动障碍(呈特殊面容、姿势与步态)。严重患者伴有记忆障碍、痴呆、生活不能自理,甚至卧床不起。病因学说:多巴胺(DA)学说(公认)支持此学说大体三方面①死亡得帕金森病人黒质纹状体中多巴胺含量仅就是正常人得5-10%(形态学证据)②给PD补充DA或采用DA受体激动剂使病人症状缓解和减轻,从治疗学得到肯定。③采用神经毒性物质,如甲苯四氢吡啶或儿茶酚胺包括多巴胺在内得这些药物可以复制出帕金森病得动物病理模型。因此,DA学说就是一个比较公认得学说。从药物得选择和经典治疗方面如何采用药物增强多巴胺得功能。兴奋性神经毒性学说(谷氨酸,天冬氨酸以及她们受体介导下中枢产生疾病)氧化应激和自由基学说(抗氧化物GSH,O2-,·OH)线粒体功能障碍学说(线粒体呼吸连复合酶)病变部位及发病机制大脑基底神经节(80%多巴胺神经元在此部位)黑质纹状体DA能神经元变性坏死DA(5-HT、GABA)(—)锥体外系相互调节、动态平衡→(+)Ach(包括组胺能神经)维持机体正常运动功能DA↓Ach↑锥体外系反应(帕金森病)DA↑Ach↓不自主运动,手足徐动症、舞蹈病根据以上发病机制,提出PD治疗思路经典治疗思路一、增强中枢DA神经功能(拟DA类药)1、补充DA递质(L-dopa)2、激动多巴胺受体(溴隐葶、培高力特)3、促进多巴胺释放(金刚烷胺)、多巴胺增效药(卡比多巴、苄丝肼、司来吉米)等二、阻断中枢胆碱受体(本海索)总体目标就是恢复DA能和胆碱能神经功能得平衡状态除此以外,应用抗组胺药或补充5-HT得前体5-羟色氨酸对本病也有帮助。一、拟多巴胺药左旋多巴(L-dopa)L-dopa就是酪氨酸得羟化物,就是多巴胺合成得前体,多巴脱羧酶(DD)多巴胺L-多巴进入机体在神经元为什么不直接补充多巴胺呢？体内过程脱羧酶L-DOPA——DA口服后主要在小肠经主动转运系统而迅速吸收。通过門脉进入肝脏,首关效应,进入中枢量不到1－3%,99%在外周经脱羧转化为DA就是引起不良反应得主要原因。因此,提出与外周多巴脱羧酶抑制剂合用达到增效,减少不良反应,还可减少左旋多巴得用量。生成多巴胺得转轨①被神经末梢再摄取②被MAO或T代谢,这些代谢产物在肾脏代谢L-DOPA发挥作用得前提？①黑质纹状体残存得多巴胺有储存多巴胺得能力②多巴胺脱羧酶有活性如果病人神经元遭到严重破坏效果不会太好左旋酪氨酸(来自血液)酪氨酸羟化酶左旋多巴多巴脱羧酶多巴胺MAO和T(儿茶酚氧位甲基转移酶)高香草酸药理作用与机制临床上主要用于抗帕金森病。1967年首先用于临床,左旋多巴得使用就是帕金森病药物治疗得一次重大革命。左旋多巴可使80％得病人症状明显改善,其中20％得病人可正常运动状态。特别初期用药疗效更为显著,能使帕金森病人延长寿命10-20年,用药后患者感觉良好,抑制和淡漠症状改善,服药后先改善肌强直和运动迟缓,后改善肌阵颤。由于情绪好转,能关心周围环境,思维清晰敏捷,听觉口语学习能力明显改善,生活质量明显提高。大家应该也有点累了，稍作休息大家有疑问的，可以询问和交流机制L-dopa属DA得前体药,本身无药理活性,在脑内转化为DA,补充了纹状体中DA得不足,提高中枢DA神经功能,抑制胆碱能神经功能,产生抗震颤麻痹得作用。临床应用广泛用于各种类型PD病人,运动障碍症状不明显者一般不用。对抗精神病药物所致锥体外系症状无效(禁忌抗精神病药解决？)病人长期用药效果有较大个体差异。服药6年后,约半数病人失效。特点①奏效慢,用药2-3周后才出现体征得改善,1-6个月后获得最大疗效。②对轻症及年轻患者疗效好,对重症及年老体弱患者疗效差。③对肌肉僵直及运动困难疗效好(多巴胺能神经功能减低),对肌肉震颤(胆碱能受体亢进)疗效差。④抗精神病药引起得帕金森无效,为什么？用另一种药物苯海索治疗原因:氯丙嗪阻断DA受体。2、肝昏迷辅助治疗伪递质学说正常人—蛋白质代谢—苯乙胺、酪胺—在肝氧化解毒转化掉肝昏迷病人,由于肝功能障碍,血中苯乙胺、酪胺升高,通过另外途径—神经细胞内经β-羟化酶—苯乙醇胺和章胺(伪递质)代替NA(鹊巢鸠占)提供L-DOPADANANA恢复活性苏醒(但不改