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烃化反应

烃化反应（hydrocarbylationreaction）是指有机分子中的氢原子被烃基取代的反应。被取代的氢原子来自于碳、氮、氧、硫、磷、硅等原子。烃基可以是烷基、烯基、炔基、芳基，也可以是其他带有各种取代基的烃基（如羟甲基、氰乙基、羧甲基等）。

在有机合成中，最常见的烃化反应是羟基上的氧原子、氨基上的氮原子、活泼亚甲基碳原子以及芳环碳原子的烃化反应，被烃化物主要有醇、酚、胺、β-二羰基化合物和芳香烃类化合物。芳环上的烃化反应多属亲电取代反应，其他烃化反应一般都属于亲核取代反应。

烃化剂的种类很多，最常用的烃化剂是卤代烃和硫酸酯类。此外，醇、环醚、烯烃、甲醛、甲酸、重氮甲烷等也有应用。烃化反应在药物及其中间体的合成中有着十分广泛的用途，本章将重点讨论发生在氧、氮、碳原子上的烃化反应。

第一节氧原子上的烃化反应

一、醇的O-烃化

醇分子氧原子上的氢原子被烃基取代的反应称为醇的O-烃化，氧的烃化反应得到醚。常用的烃化试剂有卤代烃、芳基磺酸酯、环氧乙烷等。

（一）卤代烃为烃化剂

在碱性（钠、氢氧化钠、氢氧化钾）条件下，醇与卤代烃反应生成醚，该反应称为Williamson反应，这是制备混合醚的常用方法。

1.反应机理

这一反应为亲核取代反应（S?N?）。根据烃基的结构，可按S?N?1或S?N?2机理进行。

S?N?1反应的机理：该反应可分两步进行。第一步发生C-X键断裂生成碳正离子R?⊕?，第二步碳正离子与醇反应生成醚。第一步反应较慢，第二步较快。整个反应速率决定于第一步的慢反应，只与R?1?-X浓度有关。

S?N?2反应的机理：烷氧负离子进攻α-碳原子形成C—O键的过程与C―X键断裂同步进行，S?N?2反应的速率与两种反应物的浓度乘积成正比。

2.反应的影响因素

（1）卤代烷结构的影响卤代烷的结构对反应选择S?N?1或S?N?2有重要影响。一般情况下，卤甲烷、伯卤烷按S?N?2机理进行反应，叔卤烷按S?N?1机理进行，仲卤烷可按S?N?2，也可按S?N?1机理进行，视条件而定。

烃基结构对反应机理影响主要通过电子效应和立体效应。叔卤烃易形成较为稳定的叔碳正离子，所以S?N?1反应活性大，卤甲烷和伯卤烃不易形成碳正离子（不稳定），其S?N?1活性很小，同时其α-碳原子空间立体效应较弱，易受亲核试剂进攻，所以S?N?2活性较大。

苄卤和烯丙卤进行S?N?1或S?N?2反应都有利，原因是它们按S?N?1机理生成的中间体碳正离子或按S?N?2机理生成的过渡态都具有稳定的结构，所以无论S?N?1或S?N?2都有很高的反应活性。不同卤素对反应活性有影响，当烷基相同时，其活性顺序：R-IR-BrR-Cl。由于碘代烷活性很大，当用其他卤代烷进行烃化反应时，可加入碘化钾催化，其催化原理是使卤代烃中卤素被碘置换成碘代烃，使烃化反应顺利进行。

芳香卤代烃用作烃化剂有一定的条件限制，芳卤烃由于卤素原子上的未共用电子对与芳环形成p-π共轭体系不够活泼，一般不易与醇发生烃基化反应。但当芳环上卤素原子的邻对位有强吸电子基时，卤原子活性增大，能与醇羟基顺利进行亲核取代反应而得到烃化产物。

（2）亲核试剂醇的影响亲核试剂醇的结构对反应活性也有影响，强亲核试剂对S?N?2反应非常有利，因此卤甲烷和伯卤烷对醇羟基氧的烃化通常在强碱下进行。但强碱对于易按S?N?1机理反应的叔卤烷影响不大，却可引起它发生消除反应生成烯烃。由于Williamson反应是在强碱条件下进行，因此一般不能用叔卤代烃作烷基化试剂。要合成叔烷基混合醚时，可用叔醇与相应的卤代烷进行反应：

（3）溶剂的影响质子性溶剂有利于卤代烃的解离，但能使RO???发生溶剂化作用，降低RO???的亲核性。非质子性溶剂则具有增强RO???亲核性的作用，有利于反应的发生。故在Williamson反应中常使用极性非质子性溶剂作为反应介质，如DMSO、DMF、HMPTA，也可用芳烃（如苯，甲苯）。有时反应溶剂可用参加反应的醇，或将醇盐悬浮于醚类（如乙醚、THF、乙二醇二甲醚等）中进行反应。

3.在药物合成中的应用

三苯基氯甲烷在糖化学合成中常用来保护糖的伯羟基。如上述α-葡萄糖甲苷有四个羟基，其中6位伯醇羟基可与三苯基氯甲烷发生O-烃化反应得产物。三苯基氯甲烷虽为叔卤烃，本身不能发生消除反应，可在弱碱条件下与伯醇按S?N?1机理发生反应。

美托洛尔（metoprolol）是一种选择性肾上腺素能β?1?受体阻滞剂，其中间体甲基苯乙基醚也是在氢氧化钠碱性溶液中与苯乙醇反应制备。从这一反应中可以看到，硫酸二甲酯也是常用的烃化试剂，一般在碱性条件下反应，硫酸二甲酯属于弱碱，价格便宜，比碘甲烷等更常用于药物生产中。

阿立哌唑（aripiprazole）是一种非典型抗精神分裂症药物，它的合成以7-羟基-3，4-二