生物药剂学-药物代谢.docxVIP

药物代谢

第一节概述

药物代谢（drugmetabolism）亦称生物转化（biotransformation），是指药物在吸收过程或进入体循环后，在体内各种酶以及体液环境作用下，其化学结构发生转变的过程。药物代谢通常是生成极性较大的代谢产物，便于排出体外，因此，药物代谢是药物的一种重要消除方式。也有一些药物的代谢产物其极性降低，如磺胺类的乙酰化产物或酚类的甲基化产物。

一、药物在体内的代谢部位

药物代谢主要在肝脏内进行，肝脏血流量大，肝细胞中含有丰富的药物代谢酶，因此肝脏是最重要的代谢器官。由于胃肠道是药物吸收进入体内的主要途径，胃肠道存在较多的分泌液和肠道菌群，故胃肠道也是相当重要的药物代谢部位。另外，肾脏、肺和皮肤等也有较高的代谢活性。有些药物还可在脑、血液等部位进行代谢。

二、药物代谢对药理活性的影响

药物在体内的代谢和其药理作用密切相关，如果药物的代谢速度快，在体内很快被消除，疗效就不能持久或不能发挥应有的药效。多数药物代谢后其活性减弱或失去活性，但也有些药物经代谢转变成药理活性物质，如前体药物。药物代谢前后的药理活性变化主要有以下几种情况。

（一）代谢使药理活性消失或降低

1.普鲁卡因?普鲁卡因为局部麻醉药，在体内被水解后，迅速失去活性。普鲁卡因在体内的代谢（水解）过程如下：

2.维拉帕米?维拉帕米用于抗心律失常及抗心绞痛。该药物口服后在肝脏中酶的催化作用下迅速发生代谢，生成去甲基维拉帕米，该代谢物对心脏具有药理活性，但其活性较原药降低，仅为原药的20%。维拉帕米的去甲基化过程如下：

（二）代谢使药理活性增强

药物代谢产物的药理活性比原形药物增强的典型例子是非那西丁。非那西丁在体内的主要代谢物为对-乙酰氨基酚（Ⅰ），部分代谢物为对-乙氧基苯胺（Ⅱ）；具有解热镇痛作用的成分为Ⅰ，Ⅱ则可能是形成高铁血红蛋白血症的物质。若Ⅰ在体内不经去乙酰化，其毒性小，解热作用也较强，可作为新的解热镇痛药应用。由于非那西丁对肾脏有毒性反应，因而被其活性代谢产物对-乙酰氨基酚所取代。非那西丁体内代谢途径及代谢产物如下：

（三）代谢使药理作用激活

一些药物本身没有药理活性，但在体内经过代谢可转化为具有药理活性的物质。前体药物就是根据此种作用设计的，即将活性药物衍生化成药理惰性物质，该惰性物质能够在体内经代谢转化为母体药物而发挥治疗作用。例如前体药物环磷酰胺，其为氮芥的衍生物，在体外无抗肿瘤活性，在肝脏内经酶代谢并转化为磷酰胺氮芥而发挥作用。

磷酰胺氮芥具有抗肿瘤活性，但其既杀伤肿瘤细胞又损伤正常细胞，为了降低磷酰胺氮芥的毒副作用，故将其化学结构经过修饰制成了前体药物环磷酰胺。因此，当药理活性物质的药效学、毒理学性质以及吸收性能需要进一步改善时，如药物味道不佳、吸收不良、首过效应强、体内分布靶向性不强、缺乏作用选择性或毒副作用较大时，均可考虑制成前体药物。

（四）代谢使药理作用类型改变

有些药物经代谢后药理作用类型完全发生改变。例如药物可待因，本身具有镇咳作用，其代谢产物为吗啡，而吗啡具有镇痛作用，显然可待因在代谢前后药理活性完全不同。可待因在体内的代谢过程及其代谢产物如下：

（五）代谢产生毒性代谢物

有些药物经代谢后可产生毒性物质。如异烟肼在体内的代谢物乙酰肼可引起肝脏的损害。麻醉药物氟烷的中间代谢物三氟乙酰化物具有肝毒性，有时可引起严重的肝炎。农药对硫磷对人体的急性毒性也是其氧化代谢物对氧磷所引起的。

三、首过效应与肝提取率

药物的首过效应（firstpasseffect），又称首过作用或第一关卡效应，是指药物被吸收至体循环之前发生代谢而失活的现象，包括消化道首过效应、肝首过效应和肺首过效应等。药物经口服后，在胃肠道吸收过程中有的药物被消化液或肠道菌酶破坏，从而降低药效（如氯丙嗪、磺胺异??唑等），即消化道首过效应；还有的药物在首次通过肺时受到破坏，即肺首过效应；一般经胃肠道吸收的药物首先经门静脉进入肝脏，在肝脏内可能被药酶代谢，可能与组织成分结合，也可能随胆汁排出，最终导致血药浓度降低，药效也降低（如吗啡、可的松、利血平、异丙基肾上腺素、阿司匹林等），即为肝脏首过效应。

大多数药物口服后会同时发生消化道和肝脏的双重首过效应。首过效应常使得药物的生物利用度明显降低，甚至有些药物由于首过效应强烈，被大部分代谢或几乎全部代谢，以致口服给药无效。如硝酸甘油，口服虽然能完全吸收，但通过肝脏时，90%被谷胱甘肽和有机硝酸酯还原酶系统灭活。为了避免首过效应，提高生物利用度，除了采用静脉给药外，还可以选择一些新的给药途径和方法，主要包括透皮给药、黏膜给药（如口腔黏膜、鼻腔黏膜、直肠黏膜和眼黏膜给药）以及肺部给药等。例如，硝酸甘油可以舌下含服。

肝首过效应的强弱可通过肝提取率（extractionratio，?ER?）反映。肝提取率是指药物通过肝