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氧化反应

广义概念的氧化反应是指有机化合物分子中，失去电子或电子偏移，使碳原子上电子云密度降低的反应。狭义的氧化反应是指分子中增加氧或失去氢的反应，一般有机合成化学中是指狭义概念的氧化反应。

一些反应，如卤代、硝化、磺化，在反应过程中反应底物的氢被除去，有关碳的氧化态亦有所升高，但是，习惯上这类反应不归属于氧化反应。另外，催化氢化虽然和典型的氧化反应有差异，习惯上却常把它和氧化反应同时讨论。

利用氧化反应可以制备各种含氧化合物，如醇、醛、酮、羧酸、酚、酯、环氧化合物等，也可以制备各种不饱和烃类、不饱和芳香化合物等。由于氧化剂种类繁多，作用特点各异，往往一种氧化剂，可对几种不同基团进行反应；反之，一种基团也可以被数种氧化剂氧化。因此，在药物合成实际应用中，需要把各有关反应条件联系起来，通盘分析，选择符合要求的氧化剂。

本章拟以官能团的衍变为主线，从反应选择性角度，对氧化反应所用试剂、反应条件、影响因素等进行讨论。

第一节醇的氧化

药物合成中经常用到醇类的氧化反应。不同醇的氧化，产物不同，可以是醛、酮，亦可以是羧酸。适用试剂很多，包括各种金属氧化物和盐类（例如铬酸及其衍生物，高锰酸钾、二氧化锰、碳酸银、四乙酸铅等）、硝酸、过碘酸和二甲亚砜等。

一、伯、仲醇被氧化成醛、酮

（一）铬的化合物为氧化剂

常用的铬化合物有铬酸（H?2?CrO?4?）、氧化铬-硫酸（CrO?3?-H?2?SO?4?，Jones试剂）、氧化铬-吡啶络合物[CrO?3?（Py）?2?，Collins试剂]、氯铬酸吡啶盐（C?6?H?5?N·ClCrO?3?H，PCC），可将伯、仲醇氧化为醛或酮。

1.反应机理

铬酸氧化醇的机理是铬酸先与醇首先形成铬酸酯，随后酯键发生断裂生成醛或酮。醇的羟基同碳上的氢失去，同时铬-氧键断裂生成酮。作用于氢的方式有两种解释：一种解释是水作为碱夺取质子，另一种是分子内铬酸的氧夺取质子。

2.反应的影响因素

（1）醇的空间位阻的大小影响铬酸氧化醇的反应性，这样的影响既可能表现在影响铬酸的形成过程，也可能表现在氢的消除、铬酸酯的分解过程。当非位阻醇用铬酸氧化时，形成铬酸酯的过程较快，随后发生的除氢、铬酸酯的分解是控制反应速率的步骤。在环己烷系中，羟基处于直立键上比羟基处于平伏键上更易被氧化，这是由于直立键上的羟基在形成酯后的立体障碍比平伏键羟基酯大的多，而这种立体张力在酯分解生成产物（醛或酮）时能被解脱，从而加速酯的分解，故氧化反应较快。

（2）在很少数情况下，当羟基的空间位阻非常大时，如龙脑和异龙脑，由于受到桥甲基大的空间位阻影响，铬酸酯的形成变为控制反应速率的步骤。异龙脑中羟基处于平伏键上，形成的酯较龙脑更稳定，更容易形成，故较易被氧化。

3.应用实例

铬酸在有机合成中的重要用途是醇的氧化。

（1）铬酸为氧化剂仲醇氧化成酮，常用铬酸（H?2?CrO?4?）作为氧化剂，一般在乙酸溶液中进行。为了防止产物进一步氧化，反应常在低温进行，并加入其他有机溶剂（如乙醚、二氯甲烷或苯等）形成非均相体系，这样，氧化生成的醛、酮立即转移到有机相，避免了和水相中氧化剂的接触。有时，在反应中需加入少量还原剂（如Mn?2+?），以除去反应生成的Cr?5+?及Cr?4+?。因较难控制氧化程度，铬酸一般不用于伯醇氧化成醛。

（2）氧化铬-硫酸（Jones试剂）为氧化剂Jones试剂（CrO?3?-H?2?SO?4?，26.72g氧化铬溶于23mL浓硫酸中，加水稀释到100mL即得）可选择性地氧化仲醇为酮，而不影响其他敏感基团，如缩酮、酯、环氧基、氨基、不饱和键等。一般不用于伯醇氧化成醛。

半合成头孢菌素类抗生素拉氧头孢钠（latamoxefdisodium）的制备中，用Jones试剂氧化醇羟基的同时，对结构中的内酰胺环、酰胺键、酯键不影响。

（3）氧化铬-吡啶络合物（Collins试剂）为氧化剂Collins试剂[CrO?3?（Py）?2?，三氧化铬-吡啶络合物溶解到二氯甲烷形成的溶液]适合于伯醇、仲醇在非水溶液中被氧化为醛或酮，不会发生进一步的氧化反应。并且适用于对酸性敏感的醇类氧化。

降血脂药物氟伐他汀（fluvastatin）合成中，用叔丁基二苯基氯硅烷（BPS-Cl）保护（3R，5S）-二羟基-6-三苯甲氧基己酸丙烯酯，然后用三氟乙酸处理制备赤式-（3R，5S）-双叔丁基二苯基硅氧基-6-羟基己酸丙烯酯，经三氧化铬、吡啶氧化成赤式-（3R，5S）-双叔丁基二苯基硅氧基-6-氧代己酸丙烯酯。

屈螺酮（drospirenone）是一种高效、低毒、安全性好的新一代孕激素。在其合成中，采用Collins试剂顺利氧化多个羟基，并且引入了17位螺内酯环。

Collins试剂的缺点是：性质很不稳定，易吸潮，不易保存，反应需在无水条件下进行；氧化剂用量大，需