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药物合成反应绪论

一、药物合成反应的研究内容与任务

药物合成反应是药学、药物制剂和制药工程等药学类专业的专业基础课，是药学本科课程体系中有机化学、药物化学和制药工艺学之间的桥连课程，它与药物化学、药物设计学一同构成药物化学课程群。

药物合成属于化学学科一个分支，众所周知，化学是一门中心科学，化学的核心问题之一是合成。药物合成的主要任务是研究小分子药物合成中反应底物内在的结构因素与反应条件之间的辩证关系，探讨药物合成反应的客观规律和特殊性质，并加以逻辑分析，用以指导合成方法。本课程以化学小分子合成药物作为研究对象，研究它们的逆合成分析、反应机理、反应底物结构、反应条件与反应方向、反应物之间的关系、反应的主要影响因素、试剂特点、应用范围与限制等。

药物研究与开发与药物合成密切相关。在药物开发的早期就需要鉴定候选分子的生物学活性和选择性，同时评价药代动力学性质和毒性，保证化合物在确定为候选药物分子之前具有高质量的类药性。这样的策略往往需要大量的化合物进行筛选，这并不仅仅是单纯化合物数量的增加，而是需要合成大量的新颖的和具有特性的分子骨架。因此，为了能够在更短的时间内获得更好的药物，就必须革新传统的药物研发技术和合成方法，寻找更加便捷、有效的合成方法来合成大量结构新颖的活性化合物。

药物研究与开发为人口与健康做出了巨大贡献，各类药物的大规模制备都离不开药物合成方法和技术。另外，药物合成与我国传统中医药相结合，逐渐推进中药现代化，青蒿素等一系列中药和天然产物活性成分的全合成和新药开发就是例证，为继承和发展中医药这一祖国悠久历史遗产发挥重要作用。

目前人类社会可持续发展成为一个显著的发展趋势。绿色化学受到高度关注，高度重视以原子经济性为基础的高选择性化学调控合成，注重突破经典合成反应范畴的新概念和新方法不断出现，为药物合成向前发展提供了巨大的支撑。

本教材内容包括十一章，按照逆合成分析、官能团的引入、官能团的转化、碳骨架的形成与转换以及药物合成反应类型的顺序来编排，教学侧重点倾向于应用。

二、药物合成反应的类型和重要问题

有机合成在新药开发中起着重要作用。新药发现早期，须合成大量的化合物来建立化合物库，以便对于某一特定的靶标进行筛选。对那些中靶的或命中的化合物，需要确定一个合适的先导化合物做下一步研究。然后对先导化合物进行类似物合成，即先导化合物修饰，目的在于确立构效关系以及用于先导化合物优化。一旦获得活性、最小副作用和适宜的药代动力学性质最佳平衡的结构，开展的合成研究就要确立在制药企业合成这个化合物的最便宜、最安全和对环境最友好的方法。作为临床使用的药物是种类繁多、结构各异的有机化合物，因此，药物合成方法内容丰富，涉及大多数有机反应。

当合成一个药物时，首先要考虑几个结构特征，这些特征应正确的构筑或合并。这些特征的数目多少经常指明合成的复杂性。

药物的分子骨架或片段决定了它的分子形状和大小，换言之，也决定了它是否与药物靶蛋白的结合位点相互作用。某些药物的分子骨架包含多环系统，组成了明显定义的刚性结构。例如，天然产物吗啡就有五环系统，其中两个环的角度与其他三个环几近垂直，构成一个T型分子。刚性分子若是靶蛋白的结合位点的理想形状，那么就具有良好的活性，并且包含活性必须的药效团。然而，多环系统也有不足之处，那就是合成起来较为困难。在某些情况下，构筑这样分子的骨架或片段在经济上是不可行的，需从自然界寻找已经含有所需要骨架的天然产物更为合适。

相反，其他大部分药物是线型骨架（用粗线表示），分子中具有若干个可旋转键，其结果这些分子是柔性的，并且能够采取多种不同的形状或构象。这样的分子易于合成，但是活性不如刚性分子。

值得一提的是，药物在其结构中含若干个环，仍可视为是线型分子和具有柔性的。例如，吗啡和抗病毒药物茚地那韦（indinavir）都含五个环，但茚地那韦更易于合成，原因是这些环并不是多环系统的一部分，而是由一个线型柔性骨架连接在一起。

分子骨架的性质在药物的药代动力学性质中也起着重要作用。例如，具有平面芳环或者杂环体系的药物的水溶性低于含饱和的非平面环系统的药物。而且，含有过多可旋转键的药物在胃肠道吸收不佳。

官能团对药物的活性和作用机制是重要的。化学上存在大量的官能团，但是仅有一部分在药物结构中更为常见，例如醇、酚、胺、酰胺和芳环较为常见。例如吗啡和茚地那韦的结构中就出现了这样的官能团。

不同的药物所含的官能团数目和种类不同，但是，一般地，药物中存在的官能团越多，合成的挑战可能越大。

药物分子骨架连接的取代基的种类是合成容易进行与否的另一个影响因素。取代基包括整个分子骨架外周的所有官能团，例如醇、酚、腈或卤素以及烷基和侧链。已知官能团在药物的活性和药代动力学性质中起重要作用。通常，取代基存在的越多，合成的挑战可能越大。

大约30%的上市药物