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药物动力学在药物研究中的应用

第一节新药临床前药物动力学研究

一、新药药物动力学研究的目的和意义

随着组合化学等高新技术和天然药物分离制备技术的发展，候选药物出现速度与数量迅速增加，新药研发进程加快。候选药物的筛选不仅要进行药效学评价，药物动力学性质也是非常重要的因素，每年都会有大量的候选药物因药动学参数不佳而被淘汰。因此，在新药的设计、筛选过程中应充分考虑药物动力学特征。新药临床前药物动力学研究的目的就是揭示新药在动物体内的动态变化规律，阐明药物吸收、分布、代谢与排泄过程的动力学特征，提供药动学参数，为获得更为有效的药物提供参考。

目前药物动力学研究已成为新药研究的必需项目，国内外新药研究指导原则都明确地指出了新药药动学研究的技术要求。它的意义归结起来有以下几方面：①通过新药的动物药动学和人体药动学研究，探索药物吸收、分布与消除的特性，发现药物在体内的转运规律；阐明药物疗效及毒性与药物浓度之间的关系，了解药物在体内的蓄积部位和蓄积程度，为临床安全、合理用药提供依据和参考。②通过对吸收动力学和生物利用度的研究，明确新剂型与新制剂的吸收规律；确定新药研究是否达到了提高生物利用度或特定吸收速度的目的；并可根据研究结果来指导新剂型及新制剂的设计与研发。③药物动力学研究也是新药设计（新化合物设计）的重要组成部分，通过对特定结构化合物的动力学研究，发现其结构与活性、结构与体内过程（ADME过程）的关系，既可指导药物的结构修饰，也可为新的先导化合物的设计提供重要的理论依据。

二、新药临床前药物动力学研究实验设计的基本原则

新药临床前药物动力学研究的内容包括药物的吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性的影响等。若药物在体内被明显代谢，则要求尽量确定药物在动物体内的代谢部位、代谢产物、代谢途径、代谢物活性或毒性等。新药临床前药物动力学研究的基本要求主要如下。

1.试验药品?应提供受试药物的名称、剂型、批号、来源、纯度、保存条件及制备方法。受试药物应与药效或毒理研究所使用的一致，且质量稳定。

2.受试动物?首选动物与性别尽量与药效或毒理研究所用动物一致。常用实验动物有小鼠、大鼠、兔、豚鼠、犬、小型猪或猴，一般采用健康成年的动物。创新药应选用两种或两种以上的动物进行药物研究，其中一种为啮齿类，另一种为非啮齿类动物（如犬、小型猪或猴等）。药动学研究应尽量在保持清醒状态的动物体内进行，以免麻醉对动物的药物代谢产生影响。口服给药的药动学试验不宜使用兔等食草动物。

3.给药剂量?应采用拟推荐的临床给药途径，在药效学有效剂量和长毒剂量区域内选择三个剂量测定血药浓度-时间曲线，其中一个剂量应相当于药效学试验有效剂量，高剂量一般接近最大耐受量（MTD），以了解药物在体内的动力学过程是否为非线性动力学；如为非线性动力学，要研究剂量对药动学的影响。决不可为了适应检测方法或为满足方法灵敏度的不足而任意加大剂量。

4.给药方式和途径?药物动力学研究所采用的给药途径和方式，应尽可能与临床用药一致，对于大动物（如犬等）应使用与临床一致的剂量。口服给药一般在给药前应禁食12h以上，以排除食物对药物吸收的影响；在试验中应注意根据具体情况统一给药后的禁食时间，以避免进食带来的数据波动和影响。

5.生物样品的药物分析方法?生物样品组成复杂、干扰杂质多；生物样品中除了待测组分和代谢产物之外，通常还有蛋白质、尿素、脂肪等大量内源性物质，同时这些物质还可能与药物或代谢产物结合形成新的物质；并且药物在体内分布广而且容易代谢，血药浓度常常很低。因此，应根据生物样品测定要求、化合物结构特点和实验室条件，建立一个专属性强、准确、精密、灵敏的测定方法。常用方法有色谱法、放射性核素标记法、免疫学和微生物学方法。如高效液相色谱法（HPLC）、薄层色谱法（TLC）、气相色谱法（GC）、酶免疫分析法（EIA）、荧光偏振免疫分析法（FPIA）、气质联用色谱法（GC/MS）、液质联用色谱法（LC/MS）等。

6.研究报告?药物动力学研究报告应包括实验目的、实验设计、检测方法及其方法学研究、生物样品测定的原始数据、均数和标准差、药物浓度-时间曲线、药动学参数、统计分析方法、结果与结论等内容。对所获取的数据应进行科学和全面的分析与评价，综合论述药物在动物体内的药动学特点，包括药物吸收、分布和消除的特点；经尿、粪和胆汁的排泄情况；与血浆蛋白结合的程度；药物在体内蓄积的程度及主要蓄积的器官或组织；创新性药物应阐明其在体内的生物转化、消除过程及物质平衡情况。分析药物动力学特点与药物的剂型选择、有效性和安全性的关系，为药物的整体评价和临床研究提供更多有价值的信息。

三、新药临床前药物动力学研究内容与方法

应用药物动力学的原理和方法，研究以各种途径进入机体的药物其吸收、分布与消除过程，并且探讨药物在体