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缓释控释和迟释制剂

学习要求

1.掌握?缓释、控释和迟释制剂的概念、特点及其分类。

2.熟悉?缓释、控释制剂设计原理、组成、常用材料及缓控释制剂的制备方法。

3.了解?缓释、控释制剂体外、体内释药机制及评价方法。

第一节概述

一、缓释、控释和迟释制剂的概念

缓释制剂（sustained-releasepreparations）系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减小一半或有所减小，且能显著增加患者依从性的制剂。药物释放主要符合一级方程或Higuchi方程。缓释制剂的本质在于能够持续、缓慢释放药物，达到缓效、长效的目的。

控释制剂（controlled-releasepreparations）系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减小一半或有所减小，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者依从性的制剂。药物释放一般符合零级或接近零级动力学过程。控释制剂侧重于定时、匀速、定位释放药物，其剂型要求更严格，能够更全面地针对体内诸多影响因素，更符合药物充分利用规律。

缓释与控释的主要区别在于缓释制剂是按时间变化先多后少地非恒速释放，缓释制剂侧重于长效，对于注射型缓释制剂，药物释放可持续数天至数月；对于口服缓释制剂，药物释放持续时间取决于其在消化道的滞留时间，一般以小时计。控释制剂是按零级速率规律释放，即其释药是不受时间影响的恒速释放。控释制剂使药物释放更加具有可预见性，不受胃肠道动力、pH值、患者年龄以及是否与食物同服等因素的影响。

迟释制剂（delayedreleasepreparations）系指给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂等，现也称为择时与定位制剂。肠溶制剂系指在规定的酸性介质中不释放或几乎不释放药物，而在要求的时间内，于pH值6.8磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放药物的制剂。结肠定位制剂系指在胃肠道上部基本不释放、在结肠内大部分或全部释放的制剂，即一定时间内在规定的酸性介质与pH值6.8磷酸盐缓冲液中不释放或几乎不释放，而在要求的时间内，于pH值7.5~8.0磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放的制剂。脉冲制剂系指不立即释放药物，而在某种条件下（如在体液中经过一定时间或一定pH或某些酶作用下）一次或多次突然释放药物的制剂。

二、缓释、控释制剂的分类

缓释、控释制剂种类繁多，可按照不同的方法进行分类。

根据释药原理，缓释、控释制剂可分为骨架型制剂、膜控型制剂、渗透泵型制剂、离子交换树脂型制剂和多技术复合型制剂等。

根据释药特点，缓释、控释制剂可分为定时释放制剂、定位释放制剂和定速释放制剂。定速释放制剂包括骨架型、薄膜包衣、渗透泵型、固体分散体、微囊和微球等缓、控释制剂；定位释放制剂包括胃内滞留给药系统、结肠定位给药系统；定时释放制剂包括膜控释的定时给药系统、渗透压控释定时释药系统和膨胀控释定时释药系统等。

根据给药途径，缓释、控释制剂可分为口服制剂、注射用制剂、经皮吸收制剂、植入制剂等。

三、缓释、控释制剂的临床意义和特点

与普通口服制剂相比，缓、控释制剂具有药物治疗作用持久、毒副作用低、用药次数减少等临床意义，主要特点有：

1.血药浓度平稳，可避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用，增加药物治疗的稳定性。特别是对于治疗指数较窄的药物，根据关系式?τ?≤?t?1/2?（ln?TI?/ln2，?TI?为治疗指数，?t?1/2?为药物的半衰期，?τ?为给药间隔时间），若药物?t?1/2?为3小时，?TI?为2，服用普通制剂要求每3小时给药1次才能避免血药浓度过高或过低，若制成缓释或控释制剂，每12小时给药一次，就能保证药物的安全性和有效性。

2.对半衰期短或需要频繁给药的药物，可以减少服药次数。如普通制剂一般每天给药3次，制成缓释或控释制剂可每天给药一次或数日给药一次，可显著提高患者的顺应性，特别适用于需长期服药的慢性疾病患者，如心律失常、心绞痛、高血压、哮喘等。

3.可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到高效。

尽管有上述优点，缓释、控释制剂亦有其局限性：

1.在临床应用中对剂量调节的灵活性降低，如遇特殊情况（如出现较大副反应），往往不能立即终止治疗。可通过增加制剂品种的规格加以缓解，如将硝苯地平制备成20mg、30mg、40mg、60mg等规格的缓释、控释制剂。

2.缓释、控释制剂一般是基于健康人群的平均动力学参数而设计，在疾病状态下体内药物的动力学特性有所改变时，往往不能灵活调节给药方案。

3.缓释药物虽然减少了服药次数，但服药间隔内不能保持平稳的血药浓度，并且其药代动力学易受胃肠道环境（如胃肠道pH、胃肠道动力与排空速度、与食物共同服用、患者年龄等）的影响，血药浓度的可预计