1_中国低血磷性佝偻病骨软化症诊疗指南 (2024.1.27).pptxVIP

中国低血磷性佝偻病/骨软化症诊疗指南解读胡瑛南昌大学第一附属医院内分泌代谢科

延时符0102030405概况发病机制06诊断治疗随访结论和前景愿望

延时符01低血磷性佝偻病/骨软化症概况

定义低血磷性佝偻病/骨软化症是一组由于遗传性或获得性原因导致以低磷血症为主要特征的骨骼矿化障碍性疾病，具有较高的致残、致畸率。发生在儿童期称为佝偻病，主要表现为方颅、鸡胸、肋骨串珠、四肢畸形(下肢膝内翻或膝外翻)、生长迟缓等。成人起病者称为骨软化症，表现为乏力、骨痛、体型改变、身材变矮、多发骨折、活动受限，甚至致残等。

患病率低血磷性佝偻病/骨软化症是一大类罕见的慢性代谢性骨病。国外报道，发病率为3.9/10万名活产新生儿，患病率从1.7/10万名儿童到4.8/10万名儿童和成人不等。我国的流行病学资料尚有待完善。

病因分类低磷血症的主要原因细胞外磷向细胞内的再分布胰岛素的应用、骨饥饿综合征、急性呼吸性碱中毒肿瘤消耗(白血病急变期、淋巴瘤)、败血症糖类摄入(葡萄糖等)、代谢性酸中毒恢复期肾脏对磷排泄增加导致肾性失磷的疾病(先天性或获得性)原发性或继发性甲状旁腺功能亢进症糖尿病酮症酸中毒渗透性利尿后、某些药物的应用(钙剂、利尿剂、糖皮质激素、碳酸氢盐)、快速容量扩增肠道对磷吸收减少维生素D缺乏或抵抗：营养缺乏(摄入少、日晒少)、吸收障碍、乳糜泻、克罗恩病、胃切除术、肠切除术、胃绕道术后、胰腺炎、慢性腹泻慢性肝病、慢性肾病、代谢增加(抗惊厥治疗)维生素D受体缺陷(维生素D依赖性佝偻病2型)、维生素D合成缺陷营养缺乏(酗酒、厌食症、饥饿)、服用含铝或镁的抗酸药

病因分类包括X连锁遗传（XLH）、常染色体显性遗传（ADHR）、常染色体隐性遗传（ARHR）、伴高钙尿症遗传性低血磷性佝偻病（HHRH）等。其中XLH佝偻病最为常见，在活产婴儿发病率为1：20000，占家族性低血磷性佝偻病的80%以上，由PHEX基因异常所致的XLH患者，50%～70%可检测到PHEX基因突变。遗传性低血磷性佝偻病/骨软化症常见的原因有肿瘤性骨软化症、先天性范科尼综合征、药物或毒物对肾小管的损害。获得性低血磷性佝偻病/骨软化症

延时符02低血磷性佝偻病/骨软化症发病机制

发病机制近年来，随着医学遗传学及分子生物学的进展，遗传性低血磷性佝偻病/骨软化症的致病基因陆续被鉴定，低血磷性佝偻病的发病机制也逐渐被阐明，但是其详细的发病机制还有待于深入研究。作为体内重要的调磷因子：成纤维生长因子23(fibroblastgrowthfactor23，FGF23)被发现以来，低血磷性佝偻病/骨软化症根据其发病是否因FGF23过多所致，分为两类：FGF23介导的低血磷性佝偻病/骨软化症非FGF23介导的低血磷性佝偻病/骨软化症

FGF23介导的低血磷性佝偻病/骨软化症FGF23是重要的磷调节因子，主要由成骨细胞及骨细胞分泌，在体内磷稳态维持及维生素D调节方面发挥十分重要的作用。其活性形式为全段FGF23（iFGF23），当iFGF23被降解为氨基端（nFGF23）和羧基端（cFGF23）片段后则失去生物活性。iFGF23主要经由肾脏发挥作用，通过抑制肾近端小管钠-磷共转运蛋白2a和2c（NaPi-2a和NaPi-2c)表达，减少肾脏磷重吸收，导致经肾脏磷丢失增多。iFGF23还可以通过抑制1α羟化酶和促进24羟化酶作用，抑制活性维生素D-1,25(OH)2D的生成，进而抑制肠道对磷的吸收。

FGF23介导的低血磷性佝偻病/骨软化症X连锁遗传（XLH）发病机制：XLH患者由于PHEX基因突变，导致血清FGF23水解灭活受限或生成增加，使患者血清FGF23水平升高，进而导致肾脏磷排泄增加，1,25(OH)2D生成减少，导致低磷血症，佝偻病或/骨软化症。XLH的致病基因是PHEX基因，该基因失活突变导致XLH发生。正常PHEX基因编码的PHEX蛋白是一种单跨膜蛋白，属于膜结合的金属蛋白酶家族，与内肽酶家族具有高度的同源性，可降解FGF23使其失活。

FGF23介导的低血磷性佝偻病/骨软化症常染色体显性遗传（ADHR）发病机制：由FGF23基因位于176至179位RXXR模体上编码精氨酸（Ｒ）密码子的杂合突变所致。正常情况下FGF23分子中Arg179与Ser180分离使FGF23失活，此区域突变导致FGF23降解受抑制，血FGF23水平升高，进而导致低血磷性佝偻病/骨软化症。

FGF23介导的低血磷性佝偻病/骨软化症常染色体隐性遗传（ARHR）发病机制：01ARHR1由编码牙齿和骨骼非胶原基质蛋白基因(DMP1)突变导致其编码的牙基质蛋白1功能缺失所致。DMP-1功能缺失可刺激骨细胞分泌FGF-23增加。0