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肝纤维化常用评估方法

慢性肝病是我国消化系统常见疾病，随着环境和生活方式的改变，除了乙肝、丙肝等慢性病毒性肝炎外，酒精肝、脂肪肝、自身免疫性肝病等患者数量也越来越多。

人人谈之色变的肝硬化是各种慢性肝病进展到最后的终末阶段。肝炎、肝纤维化、肝硬化，被称为肝病“三部曲”，是一个逐渐发展加重的过程，其中肝纤维化是各种慢性肝病向肝硬化发展过程中的关键步骤。

什么是肝纤维化？从定义上讲，肝纤维化是肝脏受到各种损伤后的修复反应，表现为细胞外基质（即胶原、糖蛋白和蛋白多糖等）在肝组织内弥漫性过度沉积与异常分布。肝纤维化进一步发展加重引起肝小叶结构紊乱，肝细胞结节性再生，形成假小叶结构即形成肝硬化。从组织学上来讲，肝纤维化具有可逆性，但肝硬化逆转较为困难。因此，及早发现并诊断肝纤维化，并进行干预可以在一定程度上避免肝硬化发生，改善慢性肝病患者预后。

1、肝活检

肝活检获取组织病理学检查是肝纤维化诊断的金标准。

依据肝活检纤维化程度可以进行纤维化分期（staging，S）。目前常用的有Scheuer、METAVIR以及Ishak评分系统。组织学分期按S0～S4区分：S0为无纤维化；S1为轻度纤维化；S2为中度纤维化；S3为进展期肝纤维化；S4为肝硬化。肝活检局限性包括有创性检查，部分患者难以接受，极少数患者肝穿刺后发生严重并发症，肝纤维化不均匀性分布常导致组织学评估偏差。

2、肝静脉压力梯度

HVPG是评估门静脉高压症血流动力学改变的经典方法。

HVPG是肝静脉楔压和肝静脉自由压之间的差值，反映了门静脉与腔静脉之间的压力差，HVPG≥10mmHg是诊断临床显著性门静脉高压的金标准，提示肝硬化代偿期患者发生静脉曲张、失代偿事件（静脉曲张出血、腹水、肝性脑病等）和肝癌的风险升高。HVPG的高低与肝细胞坏死程度和肝脏纤维化程度相关，能够反映肝脏整体结构和功能的改变，避免了肝活检的取样误差，可作为肝活检的有效补充。

HVPG的局限性包括：为创伤性检查，对操作技术水平有一定要求，检测导管等耗材费用昂贵，并非所有医院均能开展，限制了其广泛推广。此外，窦前性等不同部位性质病变对其值测定有影响，需综合考虑。

3、肝纤维化血清学标记物

肝纤维化的无创检查主要包括血清学生物标记物，一般将其分为I类和II类生物标记物。

I类生物标记物是指那些反映细胞外基质更新的标记物；II类生物标志物是间接血清生物标志物，基于对不反映ECM更新的常用肝脏检查的算法评估。

1、经典的I类生物标记物有肝纤维化四项，包括血清中III型胶原、IV型胶原、层粘连蛋白和透明质酸，这些ECM大分子主要是具有结构和粘附功能的纤维蛋白。在纤维化过程中，能参与纤维化过程中的过度纤维化。然而，这些分子在肝脏损伤类型、纤维化阶段、纤维化程度和免疫反应类型存在很大的异质性，影响了其敏感性和特异性。

2、壳多糖酶3样蛋白1（chitinase3-likeprotein,CHI3L1）,简称壳酶蛋白，是另一类临床常用的I类生物标记物。壳酶蛋白主要在肝脏星状细胞和巨噬细胞表达,激活星状细胞的活化与繁殖,参与纤维化细胞的形成。壳酶蛋白在肝纤维化、肝硬化、肝癌阶段会出现不同程度的升高。既往慢乙肝不同肝纤维化阶段患者标本显示，壳酶蛋白优于肝纤维化四项。另外，壳酶蛋白可以作为一种生物标志物监测慢乙肝患者抗病毒治疗期间肝纤维变化。其他细胞比如肿瘤细胞，关节炎细胞软骨细胞、内皮细胞等也可分泌壳酶蛋白。如果慢性肝病患者同时合并关节炎、肿瘤、糖尿病等，可能会影响判断。

3、APRI和FIB-4评分都是由易于获得的常规实验室检测指标组成的II类生物标记物。APRI评分=[谷草转氨酶（AST）/AST的正常值上限（ULN）x100]/血小板（PLT）（109/L）。随着纤维化的恶化和门静脉压力的增加，血小板生成素产生减少，脾脏中血小板破坏增加。肝纤维化进展也与AST清除率降低有关。成人APRI≥2预示发生肝硬化，APRI1用于排除肝硬化，APRI评分越低，阴性预测值越大，数值越高，阳性预测值就越大；中间值的帮助不大。

FIB-4评分也是无创性评估慢性肝病患者肝纤维化程度的方法。FIB-4≥3.25用于诊断METAVIR≥F3，FIB-41.45用于排除METAVIR≥F3的诊断，FIB-4对于慢乙肝患者肝纤维化诊断的灵敏度略高于APRI。然而，很多慢性肝病患者服用护肝降酶药物可能会使AST偏低，导致结果不准确。同时，既往研究发现APRI和FIB-4对于肝硬化诊断有一定价值，但是对于早期纤维化不够敏感。

4、影像学评估

常规超声、CT、MRI对于早期肝纤维化诊断意义不大。瞬时弹性成像和磁共振弹性成像已成为目前无创性诊断和评估肝纤维化较有前景的方法。

1、瞬时弹性成像（transientelastography，TE）是一种