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GMP验证指南

第一篇总则第一章验证的由来及意义第一节引言世界上第一个药品生产质

量管理规范GMP1962年在美国诞生。GMP的理论在此后6年多时间中经受了考

验，获得了发展，它在药品生产和质量保证中的积极作用逐渐被各国政府所接受。

1969年世界卫生组织WHOGMP的公布标志着GMP的理论和实践从那时候起巳经从

一国走向世界。在以后的20多年内，许多国家的政府为了维护消费者的利益和

提高本国药品在国际市场的竞争力，根据药品生产和质量管理的特殊要求以及本国

的国情，分别制订或修订了自己的GMP(我国于1988年3月17日公布了《药品

生产质量管理规范》此后简称《规范》，1992年发布了修订版。国家药品监督管

理局成立以后，从强化药品生产及质量管理出发，1999年6月公布了修订后的

《药品生产质量管理规范》1998年修订。在长期的实践过程中，人们对药品生产

及质量保证手段的认识逐步深化，GMP的内容不断更新。如果对这类规范的各个版

本作一历史的回顾，可以看出两个倾向:一是规范的标准“国际化”，即国家的规

范向国际性规范的标准靠拢或由其取代;二是“规范”朝着“治本”的方向深化，

验证概念的形成和发展则是GMP朝着“治本”方向深化的一项瞩目成就。本章的

目的是介绍验证的定义和概念，验证的由来，验证的范围及其意义，即它在药品生

产和质量保证中的地位和作用。第二节验证的由来同一切事物一样，GMP的理论

和实践必然遵循“形成、发展和不断完善”的规则。世界上第一个GMP于1962

年诞生在先进的工业国——美国。众所周知，验证是美国FDA对污染输液所致触

目惊心的药难事件调查后采取的重要举措。要理解验证的内涵并切实做好药品生产

验证工作，对验证由来的历史作一简要的回顾是十分有益的。——20世纪50至

60年代，污染的输液曾导致过各种败血症病例的发生(——1970至1976年，爆

发了一系列的败血症病例。1971年3月第一周内，美国7个州的8所医院发生

丁150起败血症病例;一周后，败血症病例激增至350人;1971年3月27日止，

总数达到405个病例。污染菌为欧文氏菌Erwimzspp或阴沟肠杆菌

Enter,obactercloacae。1972年，英国德旺波特Devonport医院污染的葡萄糖输

液导致6起败血症死亡病例。——1976年据美国会计总局GeneralAccounting

Office的统计:1965年7月1日至1975年11月10日期间，从市场撤回

LVPLargeVolumeParemteral，大容量注射剂产品的事件超过600起，410名病

人受到伤害，54人死亡;1972年至1986年的15年间，从市场撤回输液产品的事

件高达700多起，其中1973年为225起。频频出现的败血症案例及民众的强烈

呼声使美国政府受到了强大压力，以致FDA成立了特别工作组，对美国的输液生

产厂着手进行全面的调查(考虑到输液污染的原因比较复杂，工作组除政府药品监

管官员外，还特邀微生物专家及工程师参加。他们先从美国4个主要的输掖生产

厂查起，之后将调查范围扩大到所有的输液厂及小容量注射剂生产厂。调查的内容

涉及以下各个方面:?水系统:包括水源，水的预处理，纯化水及注射用水的生产及

分配系统水系统，灭菌冷却水系统;?厂房及空调净化系统;?灭菌柜的设计、结构及

运行管理;?产品的最终灭菌;?氮气、压缩空气的生产、分配及使用?与产品质量相

关的公用设备;?仪表、仪器及实验室管理?注射剂生产作业及质量控制的全过程:调

查经历了几年时间。调查的结果表明，与败血症案例相关的批并不是由于企业没做

无菌检查或违反药事法规的条款将无菌检查不合格的批号投放了市场，而在于无菌

检查本身的局限性、设备或系统设计建造的缺陷以及生产过程中的各种偏差及问题

(FDA从调查的事实清楚地看出，输掖产品的污染与各种因素

有关，如厂房、空调净化系统、水系统、生产设备、工艺等，关健在工艺过程

(例如，调查中FDA发现箱式灭菌柜设计不合理;安装在灭菌柜上部的压力表及温

度显示仪并不能反映出灭苗柜不同部位被灭菌产品的实际温度;产品密封的完好性

存在缺陷，以致已灭菌的产品在冷却阶段被再次污染，管理不善，已灭菌及待灭菌

的产品发生了混淆，操作人员