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脓毒症相关性脑病的研究进展

脓毒症相关性脑病是一种全身炎性反应所引起的弥散性脑功能障碍，以意识改变为特征，可有谵妄、昏迷、癫痫发作或局灶性神经系统体征，是ICU中常见的脓毒症并发症。脓毒症患者并发SAE，其病死率增加20%左右。由于SAE诊断标准尚未确定、临床上镇静药物及肌松药的使用、机械通气、患者自身存在神经系统潜在损害疾病等影响，SAE发病率临床报道差异较大，从9%到71%不等。本文就SAE的发病机制、临床表现和诊断治疗进行综述。

1.发病机制

SAE发病机制尚未完全阐明，目前认为SAE是多种因素综合作用的结果。

1.1血-脑脊液屏障（blood-brainbarrier，BBB）损伤

BBB由内皮细胞、星形胶质细胞足突和外膜细胞组成。生理情况下，BBB通过调节神经系统微环境控制脑血管血流量，减少了一部分对脑组织有害的因素，为脑组织提供了一个相对稳定的内环境。脓毒症早期，一氧化氮（nitricoxide，NO）抑制前炎症反应，引起脑血管内皮细胞的激活和功能障碍。脓毒症时，血管内皮细胞的紧密连接打开，紧密连接蛋白减少，同时血液中的炎性因子和内毒素也不断激活脑血管内皮细胞，增加BBB的通透性。活化的补体可能会激活神经胶质细胞，释放促炎因子，产生其他的有害物质导致BBB的损伤。由于BBB的通透性增加，各类炎症因子、细胞因子和假性神经递质可较易进入脑实质，进而影响脑组织的循环灌注、物质代谢、信号转导等过程。

在SAE动物模型静脉注射Evans蓝染料后，海马中Evans蓝染料外渗明显增多，提示在SAE中BBB的通透性增加。米诺环素是第二代半合成的四环素类广谱抗生素，除抗菌外还具有抗炎及神经保护等其他药理学特性，在脓毒症动物侧脑室内注射米诺环素可改善脓毒症动物BBB通透性，抑制小胶质细胞的活化，减轻急性脑氧化损伤和炎症，改善脓毒症动物远期认知功能损害。

1.2氨基酸、神经递质的改变及大脑信号传递紊乱

脓毒症时，由于BBB受到损伤导致通透性改变、患者体内芳香族氨基酸增高等因素导致脑组织芳香族氨基酸增多，使脑组织中芳香族氨基酸与支链氨基酸的比例增高，假性神经递质合成增多，干扰正常神经细胞功能，可能是SAE的发病机制之一。胆碱能抗炎通路是最近发现的一种神经免疫调节机制，研究表明SAE与多巴胺、去甲肾上腺素、γ-氨基丁酸、5-羟色胺受体等的表达和胆碱能通路有关。

在动物实验中研究发现迷走神经-胆碱能抗炎通路可能通过下调炎症介质的表达，对大脑和全身损害的相关机制起到保护作用，使SAE的病情得到缓解，减轻脑损伤，改善脑功能，胆碱能抗炎通路为SAE提供了潜在的治疗干预靶点，给防治SAE提供了新的思路。最近，在SAE动物模型腹腔内注射可逆性胆碱能酶抑制剂石杉碱甲可起到神经保护作用，其机制可能是由于石杉碱甲通过恢复胆碱能神经功能及胆碱能抗炎通路，从而对SAE动物起到一定的保护作用。

脓毒症时，机体释放的炎症因子通过受损的BBB进入脑组织中，进而引起应激反应，这一过程主要受两种途径调节。一是炎症因子激活迷走神经的轴突细胞因子受体，由于迷走神经核和脑干的各种自主神经核相连接，尤为重要的是控制肾上腺轴、抗利尿激素分泌的下丘脑室旁核和整合压力反射的孤束核，进而导致激素分泌及调节的异常。二是室周器附近的神经内分泌和自主神经核缺乏BBB的保护，炎症因子直接作用于这些神经核表达先天性免疫及适应性免疫系统成分后，引起炎性因子和抗炎因子的释放。这些因子（如前列腺素、趋化因子、NO等）可直接或间接作用于小胶质细胞、星形胶质细胞及神经元，引起神经细胞信息传递和神经内分泌的紊乱，成为大脑信号传递紊乱的原因。

1.3脑血流改变

由于脑组织的能量来源主要由糖的有氧代谢提供，几乎没有能量储备，因此脑组织对缺血/缺氧较其他组织更为敏感。脓毒症患者由于心肌收缩功能受到抑制，导致心排血量降低，从而造成脑组织的血流灌注不足。另外，脓毒症患者脑血管自主调节能力下降，脑血管对血液中二氧化碳浓度的反应性失调，NO也有可能影响了脑血管自主调节能力，血管周围水肿、毛细血管通透性的增加和微血栓的形成均会导致脑组织微循环障碍。由于脓毒症时脑组织的灌注受到影响，脑缺血/缺氧引起脑组织损害，引起一系列的神经精神症状，严重时可造成神经元的坏死、凋亡等不可逆的损害。

1.4线粒体功能障碍和细胞凋亡

脓毒症早期，在炎症因子、活性氧及NO的作用下，线粒体产生的ATP减少，能量合成的不足可能导致组织和器官的损伤。在动物实验中，应用线粒体靶向性肽SS-31治疗脓毒症动物，可以改善脓毒症动物认知功能，减少病死率，其原因可能是改善了线粒体的功能障碍。有证据表明，相比正常脑组织，在血脑屏障受损的某些部位，更多神经元在脓毒症期间发生凋亡。可能是线粒体基因调节剂如bax和产物（如细胞色素C）起了重要作用。

脓毒症时，活化的巨噬细