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.317.中国抗生素杂志2024年3月第49
.317.
文章编号：1001-8689(2024)03-0317-08
药物质量分析方法
药物质量分析方法
头孢唑林及其杂质诱导的斑马鱼胃肠道毒性反应比较分析
张苗青1张靖溥1,*胡昌勤2
(1中国医学科学院医药生物技术研究所北京协和医学院，国家卫生健康委员会抗生素生物工程重点实验室，抗感染药物研究北
京市重点实验室，北京100050；2中国食品药品检定研究院，北京102629)
摘要：目的本研究利用药源性斑马鱼胃肠道毒性反应模型，比较分析头孢唑林及其杂质F和杂质A诱导的胃肠道毒性反应及其机制。方法荧光显微镜下活体观测头孢唑林、杂质F和杂质A对斑马鱼幼鱼胃肠道排空过程的影响，评价其毒性反应，比较分析3种化合物结构与毒性关系；利用RNA-seq技术分析3种化合物胃肠道毒性反应机制的差异；利用分子对接模拟分析3种化合物与胆汁盐外排蛋白(BSEP)蛋白结合亲和力。结果杂质F胃肠排空能力明显大于头孢唑林，杂质A的胃肠排空能力明显小于头孢唑林，MMTD结构是头孢唑林导致胃肠道毒性反应的主要毒性功能基团；RNA-seq分析发现杂质F处理组分别与头孢唑林和杂质A处理组相比较具有45个共同呈显著差异的基因，主要显著富集在矿物质吸收通路和胆汁分泌通路中，其中abcb11b基因的表达与胃肠道毒性反应呈明显相关；分子对接结果显示杂质F与斑马鱼BSEP的亲和力高于头孢唑林，头孢唑林的结合亲和力高于杂质A。结论临床中头孢唑林钠的胃肠毒性反应可能与产品中杂质F有关，通过药物和杂质与BSEP蛋白结合的亲和力可以评估头孢唑林杂质引起的胃肠道毒性反应的差异，可为头孢唑林钠的生产工艺评估和质量控制提供理论依据。
关键词：头孢唑林；杂质；斑马鱼；胃肠道毒性
中图分类号：R978.1文献标志码：A
Comparativeanalysisofgastrointestinaltoxicityinducedbycefazolinanditsimpuritiesinzebrafish
收稿日期：2023-12-14
项目基金：“重大新药创制”科技重大专项课题(No.2017Z007)
作者简介：张苗青，女，生于1991年，博士，副研究员，主要研究方向为药物毒理和分子药理，E-mail:zhangmiaoqing@imb.pumc.edu.cn*通信作者，E-mail:zhangjingpu@imb.pumc.edu.cn
第一作者：张苗青，女，生于1991年2月，博士，副研究员，2018年毕业于北京协和医学院，就职于中国医学科学院医药生物技术研究所，主要研究方向为药物毒理和分子药理。近年来发表SCI论文7篇。
通信作者：张靖溥，女，生于1957年，研究员，博士生导师。现在北京协和医学院/中国医学科学院医药生物技术研究所从事药物分子药理和毒理学研究，以斑马鱼模式动物为平台，建立与人类重大疾病相关的疾病模型，开展发病机制的研究，探索药物分子的毒性表型和特征与基因靶位的相关性，以及毒理作用的分子机制。近年来发表SCI论文30余篇。培养硕博研究生20余人。
.318.头孢唑林及其杂质诱导的斑马鱼胃肠道毒性反应比较分析张苗青等
ZhangMiaoqing1,ZhangJingpu1,andHuChangqin2
(1KeyLaboratoryofBiotechnologyofAntibiotics,theNationalHealthCommission(NHC),BeijingKeyLaboratoryofAntimicrobial
Agents,InstituteofMedicinalBiotechnology,ChineseAcademyofMedicalSciencesandPekingUnionMedicalCollege,Beijing100050
2NationalInstitutesforFoodandDrugControl,Beijing102629)
AbstractObjectiveThisstudyemployedazebrafishmodeltocomprehensivelyassessandcomparet
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