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耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌的金属内酰胺酶

肠球菌对碳绿霉素类抗生素的抗菌机制主要包括碳绿霉酶、外膜蛋白不足或突变、外排泵过度反应和酪氨酸酶，其中最重要的是碳绿霉素酶的生产。虽然各种肠杆菌科细菌的耐药机制大体相同，但是各种耐药基因在不同种属细菌中的分布和流行情况并不相同。肺炎克雷伯菌是临床上最常见的条件致病菌之一，也是检出率最高的耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌。由于临床上治疗耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌感染的药物非常有限，此类患者的病死率较高

Ambler分类法根据氨基酸序列的相似性将B内酰胺酶分为A、B、C、D4类，其中A、B、D类中具有水解碳青霉烯类活性的酶被称为碳青霉烯酶。肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗生素敏感性下降的最主要原因是产碳青霉烯酶。

1kpc型碳青霉烯酶

A类碳青霉烯酶的催化基团活性部位均含丝氨酸残基,可以被克拉维酸和他唾巴坦抑制。目前,A类碳青霉烯酶共分为6组:KPC、GES、SME、IMI/NMC-A、SHV-38和SFC-1

产KPC型碳青霉烯酶是肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗生素耐药最常见的机制，目前已知的KPC酶共有14个突变类型(KPC-1和KPC-2被证实是同一种酶)，在肺炎克雷伯菌中已发现其中11种，以KPC-2和KPC-3较为常见。KPC-3在西方国家检出率较高,如意大利曾多次出现产KPC-3酶肺炎克雷伯菌的暴发流行

GES酶最初被认为是超广谱B内酰胺酶(ESBL),但后来发现其中某些亚类具有低水平水解亚胺培南的能力，所以这些亚类的GES酶被归入A类碳青霉烯酶。目前GES型酶的检出率较低,可能是由于GES酶对于碳青霉烯类水解能力不强,携带bla

2金属酶的分类

B类碳青霉烯酶又称金属B内酰胺酶(MBL),所有的金属酶都含有至少1个锌离子活性中心,可以水解包括碳青霉烯类在内带有B内酰胺环的多种抗生素,其水解活性不被克拉维酸、舒巴坦等酶抑制剂抑制，但可以被乙二胺四乙酸(EDTA)及筑基化合物等金属离子螯合剂所抑制。根据基因序列的差异，金属酶可分为3个亚类:B1,B2和B3,目前在肺炎克雷伯菌中检测到的金属酶都属于B1亚类,主要有IMP、VIM和NDM等类型。见表2。

迄今为止已发现的IMP酶共有38个类型，该家族大多由IMP-1、IMP-2突变而来，同源性较高,主要通过I类整合子进行水平传播。IMP酶本身对碳青霉烯类抗生素水解能力并不强，携带bla

VIM是所有类型金属酶中对碳青霉烯类的水解能力最强的一种,最初VIM型金属酶在铜绿假单胞菌中流行最为广泛,但是自2003年希腊报道了第1例产VIM-1金属酶的肺炎克雷伯菌以来2009年，Yong等

3肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类耐药

D类碳青霉烯酶又称苯嗖西林酶(0XA酶)，大多对碳青霉烯类水解效率较低,不能水解氨曲南,常与其他耐药机制协同导致细菌对碳青霉烯类高度耐药。目前发现的0XA酶有200多种,在肺炎克雷伯菌中检出最多的为0XA-48,其次是0XA-181,其他类型如OXA-K0XA-30、0XA-41等也与肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类耐药有关。见表3o0XA-48与OXA-181酶的编码基因均位于质粒上,两者仅有4个氨基酸的差异,抗生素水解谱相似。起先关于产0XA-48酶的肺炎克雷伯菌的检出及医院感染暴发流行的报道几乎都集中于土耳其

4耐药基因类型化

肺炎克雷伯菌中检测到的碳青霉烯酶基因种类繁多,每个地区流行的耐药株也各有特点。A类酶中KPC-2是最常见的耐药基因类型,世界范围内均有流行。除此之外,KPC-3及GES-5在肺炎克雷伯菌中也分布较广,KPC-3主要见于美国、意大利等西方国家,而GES-5则在韩国等亚洲国家较为多见。就B类金属酶而言，目前在肺炎克雷伯菌中检出较多的类型有IMP-KIMP-4、IMP-8VIM-1.NDMT等。金属酶的流行具有较明显的地域性，产IMP-4酶的肺炎克雷伯菌在中国等亚洲地区流行广泛,VIMT则是希腊等欧洲国家最常见的耐药基因,NDM-1在印度及中东地区较为多见，但是在其他亚洲地区的检出也逐渐增多，同时在欧洲、北美洲等地也呈扩散趋势。D类0XA酶中,0XA-48和0XA-181较常见。最初0XA-48酶仅见于土耳其,近年迅速向周边国家扩散,在欧亚地区流行已较为广泛。产0XA-181酶肺炎克雷伯菌则多分离自新加坡，但是其他国家也相继有检出或流行。虽然大部分在产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌中检出的耐药基因类型影响范围较为局限，但是其检出区域都呈扩大趋势,而且近年有很多新的突变类型相继出现,值得引起广泛关注。

产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌给临床治疗带来了极大的困扰，是引起医院感染患者高病死率的重要因素,一方面是由于有效治疗药物有限,再者治疗过