2019-mCRC一线靶向治疗抗VEGF还是抗EGFR.ppt

mCRC一线靶向治疗——

抗VEGF还是抗EGFR？REVERCE研究中一线治疗几乎所有患者均使用了贝伐珠单抗（两组中使用率分别为96%和98%），而瑞戈非尼的抗瘤效应中，最主要也被认为是抗VEGF效应。因此，REVERCE研究也可以认为是一线抗VEGF失败后，二线是继续跨线抗VEGF还是交叉抗EGFR。结果与近期报道的PRODIGE18、SPIRIT、COMETS十分相似。REVERCE研究的左右半和RAS/BRAF两个亚组分析结果，更能说明问题。在右半和RAS/BRAF突变患者中，由于患者对EGFR单抗无效或疗效微弱，因此无论是R-C模式还是C-R模式并不影响最终的OS期，这较易理解。而RAS/BRAF双野生型或左半患者中，结果更加支持继续抗血管生成治疗疗效要优于二线交叉至EGFR单抗。这让人比较费解，本来这个群体是EGFR单抗治疗的优势群体，结果疗效反而不好。将近期这些研究结果全部汇总分析，不得不让我们思考这样一个问题：前期的抗血管生成治疗，影响了后续的抗EGFR治疗疗效，可见对RAS/BRAF野生型左半mCRC患者，抗EGFR与抗VEGF的顺序布局很重要。REVERCE结果支持一线贝伐珠单抗治疗失败后，具有抗血管生成效应的瑞戈非尼序贯西妥昔单抗，要优于西妥昔单抗序贯瑞戈非尼；但换一个角度看，如此用法也许EGFR单抗的价值没有发挥出来。总结RAS/BRAF野生型的左半mCRC患者，靶向治疗的顺序是有意义的，医生有义务结合现有临床研究数据提供的证据，以及客观治疗条件，为患者在治疗之初就进行合理科学的整体规划，对于有条件使用两类靶向药物的患者，最佳的靶向组合策略也许应该是一线EGFR单抗，然后贝伐珠单抗、TKI（瑞戈非尼）等，这样才能把每一个药物的效应发挥到最大。而一旦一线治疗选择了贝伐珠单抗，现有证据支持应该继续抗VEGF治疗（贝伐单抗跨线，或抗VEGFR的TKI瑞戈非尼），最后末线才来使用EGFR单抗如西妥昔单抗。谢谢！REVERCE研究：既往接受氟尿嘧啶/奥沙利铂/伊立替康治疗失败的转移性结直肠癌，瑞戈非尼（R）序贯西妥昔单抗（C）对比相反治疗顺序的随机Ⅱ期研究基本信息入组标准为KRAS-2野生型mCRC患者，既往氟尿嘧啶/奥沙利铂/伊立替康治疗失败，未曾接受过EGFR单抗治疗，2015年3月后排除其他少见的RAS突变。治疗设计按1:1随机分两组。R-C组：瑞戈非尼（160mg/天，服3周，停1周），连续治疗到疾病进展或毒性不可耐受，然后交叉到西妥昔单抗（+/-伊立替康），治疗至进展或毒性不可耐受；C-R组：相反治疗顺序。主要终点及统计学考量总生存（OS），研究设计是检验两组治疗的疗效相似性，效力为80%，即预期中位OS期12个月，HR=0.8-1.25；一共需要180例样本量，观察到132个终点事件发生。研究随机分层因素包括随机时伊立替康的使用意向、既往贝伐珠单抗的使用情况以及研究中心。次要终点中最重要的是2个无进展生存（PFS）期，按照随机后的疾病进展（PD）为节点，第一次PD前的为第一治疗阶段，记为PFS1，研究者定义在R-C组为瑞戈非尼的PFS，在C-R组则为西妥昔单抗的PFS。两次PD之间的为第二治疗阶段，记为PFS2，研究者定义在R-C组为西妥昔单抗的PFS，在C-R组则为瑞戈非尼的PFS。值得注意的是，由于入组速度太慢，2016年9月，研究关闭，最后一共入组101例患者，R-C组51例，C-R组50例。两组患者基本信息总体比较均衡，重要参数在R-C组对比C-R组：①既往使用贝伐珠单抗的比例，96%对比98%；②PS0分比例，67%对比78%；③左半原发灶比例，75%对比86%；④入组时血液ctDNA的RAS野生型比例，90%对比88%；⑤成功接受序贯模式治疗的患者在两组均为86%。

主要终点OS结果显示，R-C组观察到了73%的终点事件，中位OS期为17.4个月，而C-R组则是88%的终点事件，中位OS期为11.6个月，HR=0.61（95%CI，0.39–0.96），P=0.029。

最重要的次要终点PFS期。R-C组对比C-R组，PFS1分别是2.4个月对4.2个月，HR=0.97（95%CI0.62-1.54），P=0.91；PFS2分别是5.2个月对比1.8个月，HR=0.29（95%CI，0.17–0.50），P0.0001。亚组分析结果影响OS的临床因素里，多数分层因素均与总体结果一致，支持R-C模式优于C-R模式。值得注意的有两个亚组情况，第一个是按原发灶左右半的亚组分析显示，左半患者R-C组的OS期为20.5个月，显著优于C-R组的11.9个月，HR=0.51（0，30-0.86），P=0.0