糖皮质激素的结构修饰学习培训课件.pptx

;;;糖皮质激素结构修饰的先导物;用常规方法进行酯化，只有C21位羟基能被酯化，位阻原因使C11和17位羟基难以被酯化。

C21位的酯化修饰不改变药物活性。可增加口服吸收率、改善溶解性或成为长效药物。;以氢化可的松为先导化合物，在C1,2位脱氢得到氢化泼尼松(泼尼松龙,强的松龙)。抗炎活性比氢化可的松大4倍，而钠潴留副作用不变。;C1,2位引入双键后，药物构象从半椅式变为船式，增强与糖皮质激素受体的亲和力，改变了药代动力学性质。

在A环1,2位引入双键是一种成功的修饰方法，后来研发的强效糖皮质激素分子中均具有1,2位双键。;在氢化可的松C9位引入α-氟取代得到氟氢可的松：

抗炎活性比氢化可的松强10倍以上；

但由于钠潴留副作用增加更多(约50~80倍)，内用易引起水肿，通常作为治疗皮肤病的外用药。

引入9位氟可以增加相邻11位羟基的离子化程度，从而增强与受体的亲和力，强效糖皮质激素几乎都有C9位氟取代。;单纯C9位氟取代导致抗炎活性和钠潴留副作用同时增加，无较大应用价值。

在患肾上腺癌病人的尿液中发现氢化可的松的16α-羟基代谢产物，抗炎活性依旧保持，而钠潴留副作用明显降低。;在16-羟基氢化可的松的基础上，将C1,2位双键和C9α-氟取代一并引入，得到钠潴留副作用进一步降低的曲安西龙，将C16α-和17α-羟基制成缩酮即为曲安奈德，作用时间延长。

因此在16位同时引入基团可以抵消9位氟取代的钠潴留副作用。;将曲安西龙的16α-羟基用16α/β-甲基替换，由于立体位阻而使17位羰基侧链氧化代谢受阻，可显著增强抗炎活性，减弱钠潴留副作用。由此得到地塞米松和倍他米松，均为强效糖皮质激素。;地塞米松的C21位酯类衍生药物;C6位为代谢位点之一，在C6位引入氟取代可以提高药物的代谢稳定性，从而增强活性。

在曲安奈德的基础上，在C6位引入α-氟取代，得到氟轻松。抗炎活性增强，但由于钠潴留副作用增加更多，而只能局部用于皮肤消炎、抗过敏等。;C6位引入?-氟提高药物代谢稳定性，增加糖皮质激素和盐皮质激素活性(后者更多)。;糖皮质激素新进展：吸入性糖皮质激素(ICS);在地塞米松C6位引入α-氟取代，将C17位β-羰基侧链用硫酯替代，再???C17α-羟基丙酸酯化得到丙酸氟替卡松，作为吸入性糖皮质激素，用于过敏性哮喘和鼻炎的短期或维持治疗。;拓展药物：丙酸氟替卡松;氢化泼尼松;除本节课学习的药物外，请查找三个临床上常用的糖皮质激素药物，阐述他们各自的结构特点和修饰原理。

根据抗炎药氟尼缩松的结构，试说明其C1,2位、C6和C16,17位的结构修饰依据。;