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水凝胶在药剂学中应用研究

随着生物技术的发展，蛋白多肽类药物

不断被开发上市，广泛应用于癌症、遗传性

疾病等重大疾病的治疗。生物技术药物相比

于普通的化学类药物具有靶向性更强、毒副

作用小等诸多优势。但蛋白多肽类药物常规

给药时在体内易被生物酶代谢或凝集变性，

半衰期短，需频繁地注射给药，给患者造成

诸多不便。纳米水凝胶可以有效地防止蛋白

凝集失活，提高药物的体内稳定性，近年来

已成为蛋白多肽类药物载体的研究热点。

纳米水凝胶是一种通过共价键、氢键或

范德华力等相互作用交联构成的，在水中溶

胀而又不溶解，具有三维网状结构和粒径在

纳米范围内的聚合物粒子，作为药物载体具

有诸多优势:①有效防止蛋白药物的凝集变

性。②显着提高药物疗效，减少毒副反应。

③使用方便，一般给药途径是注射给药或口

服给药。

智能纳米水凝胶是一类能够响应环境

变化并发生相变的纳米凝胶，通过响应温度、

pH、葡萄糖等微小变化，而产生自身可逆性

体积变化或溶胶-凝胶变化，最终实现药物

定点、定时、定量释放。目前这种具有巨大

应用潜力的药物载体的研究尚处于起步阶

段，本文将从智能纳米水凝胶的种类、制备

方法及其在给药系统的应用等方面对“智

能纳米水凝胶”在药剂学领域的最新研究

进展进行综述。

1分类

按照对环境的响应性，智能纳米水凝胶

可分为温度敏感型、pH敏感型、温度-pH感

型、葡萄糖敏感型以及离子强度敏感型等。

1．1温度敏感型

温度敏感型纳米水凝胶是一类体积随

着温度变化而溶胀或收缩的高分子凝胶，一

般含有一定比例的亲水基团和甲基、乙基、

丙基类的疏水基团，温度变化可影响这些疏

水基团的相互作用及氢键作用，导致凝胶发

生体积可逆性相变，从而可实现对药物进行

智能控制释放。

温敏纳米凝胶按照制备材料通常包括

聚聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、N-异丙

基丙烯酰胺、聚乙二醇/聚乙烯亚胺嵌段共

聚物及其衍生物等，其中以泊洛沙姆和

PNIPAAm的应用研究最为广泛。

1．1．1泊洛沙姆泊洛沙姆属于一种非

离子表面活性剂，是目前研究最深入的制备

温敏纳米凝胶的高分子材料，其中以泊洛沙

姆407最为常用，可在溶液中聚集成以脱水

PPO链为内核、以水化膨胀的PEO链为外壳

的球状纳米凝胶。P407细胞毒性小，生物兼

容性好，可以提高抗癌药的膜转运率，克服

多药耐药性，是一个理想的药物控释注射材

料。Lee等［1］将泊洛沙姆化学键合到

PEI/DNA络合物的表面，形成温敏型纳米水

凝胶，作为基因载体，通过温度变化控制转

染率，同时可以克服肿瘤细胞多药耐药性。

PEI为阳离子聚合物，在装载核酸类药物时，

可以与DNA上的磷酸基团键合，使药物与载

体结合更加牢固。Huang等［2］制备了叶酸

介导的泊洛沙姆与硫酸软骨素键交联合成

的纳米水凝胶，通过叶酸受体介导的肿瘤靶

向作用，使抗癌药阿霉素主动靶向肿瘤部位。

泊洛沙姆中的PEO嵌段可以防止蛋白的聚集，

硫酸软骨素本身大量存在于结缔组织和软

骨中，对人体无毒无害，所带负电荷可以将

带正电荷的阿霉素通过静电相互作用载入

纳米水凝胶，提高了载体的包封率，并保证

药物持续释放。

1．1．2PNIPAAmPNIPAAm是一种生物不

可降解的聚合物，在水中的低临界溶解温度

约为32℃，与人体温度较为接近，是目前研

究较多的一类热缩型温敏纳米水凝胶的制

备材料［3］。Wang等［4］制备了PNIPAAm

纳米凝胶，且以5-氟尿嘧啶和牛血清蛋白为

模型药物考察了药物的装载和释放。研究结

果显示，药物的装载效率和定点释放效率决

定于药物的相对分子质量，纳米凝胶可以有

效防止模型药物的变性，提高药物疗效。

PNIPAAm的主要不足之处在于其在体内被肝

谷胱甘肽S-转移酶代谢后的产物为丙烯酰

胺，具有一定致癌和致畸毒性，限制了其在

临床上的广泛应用。

1．2pH敏感型

pH敏感型的纳米水凝胶分子中一般都

含有酸性或碱性基团，当环境的pH值发生

变化时，凝胶体积会随之膨胀或收缩。人体

正常的细胞外pH值为7．1～7．6，肿瘤细

胞pH值为6．5～7．0，利用肿瘤细胞pH值

与正常细胞的pH值的差异，载药纳米凝胶

在健康细胞中可以保护药物不被降解，到达

肿瘤细胞时会释放药物，实现靶向给药目的。