紫杉醇类耐药相关分子标记物研究进展课件.ppt

紫杉醇耐药相关分子标记物研究进展肿瘤科张召

紫杉醇类抗肿瘤药物紫杉醇多西他赛紫杉醇脂质体白蛋白结合型紫杉醇

适应症

抗癌活性成分为紫杉烷类二萜及其生物碱新型抗微管药物，主要通过促进微管蛋白聚合，抑制解聚，保持微管蛋白稳定，抑制细胞有丝分裂，诱导细胞凋亡体外实验证明紫杉醇具有显著的放射增敏药理作用

药理作用作用，可能是使细胞中止于对放疗敏感的G2和M期

耐药机制及分子生物学指标1.紫杉类药物靶点及靶点与药物亲和力的改变：β-微管蛋白、微管相关蛋白(tau、MAP)、有丝分裂素(Stathmin)2.紫杉类药物在细胞内有效药物浓度的降低：P-糖蛋白(p-glycoprotein，P-gp)、

耐药机制及分子生物学指标多药耐药相关蛋白(MRP)、肺耐药蛋白、乳腺癌耐药相关蛋白等药物靶分子下游效应信号途径的异常：Bcl-2、核因子-κB、蛋白激酶-C(PKC)、P53、生存素(survivin)的表达

耐药机制及分子生物学指标细胞周期的调控：P21、P27其他，如上皮细胞生长因子受体-2(HER-2)、硫氧化复原蛋白质(thioredoxin)、紫杉醇耐药相关基因-3(TRAG-3)、BRCA-1和BRCA-2

1.微管蛋白微管(Microtubules)主要由α，β-微管蛋白异源二聚体及少量微管相关蛋白聚合而成的亚稳定动态结构。α，β-微管蛋白分别有6种亚型。

1.1TUBB基因突变研究发现，紫杉醇耐药的局部NSCLC患者中β-微管蛋白基因(TUBB)突变，中位生存期较β-微管蛋白基因无突变者显著降低

1.2β-微管蛋白Ⅲ(TUBBⅢ)

1.2β-微管蛋白Ⅲ(TUBBⅢ)

1.3微管相关蛋白质-tau

1.4微管相关蛋白(MAP)MAP4(microtubule-associatedprotein4)是一种在非神经细胞中起重要作用的微管相关蛋白，其过表达可增加微管的聚合反响和与紫杉醇的结合

1.4微管相关蛋白(MAP)MAP4表达增加，对紫杉醇敏感性增高；反之，MAP4表达下降，对紫杉醇敏感性降低。

1.4微管相关蛋白(MAP)以上，β-微管蛋白Ⅲ表达水平，与乳腺癌紫杉类化疗耐药密切相关，是良好的化疗敏感性的预测指标，在化疗前及化疗过程中检测TUBBⅢ的表达对于化疗药物的选择、明确化疗耐药发生的原因、决定适宜的化疗疗程数有重要的意义

1.5有丝分裂素有丝分裂素(Stathmin)，是细胞质中普遍存在的磷酸化蛋白，在细胞内信号转导途径中起整合传递信息作用有丝分裂素磷酸化水平的改变，在细胞间期和有丝分裂晚期能促进微管解聚。

1.5有丝分裂素有丝分裂素的过表达，促进微管解聚，干扰了紫杉醇与微管的结合，降低了患者对紫杉类药物的敏感性其过表达，反而增加了长春碱类药物与微管的结合，增加了长春碱类药物的敏感性

2.1P-gpp-glycoprotein，是膜转运系统超家族成员之一，定位于细胞膜。P-gp通过水解ATP，以耗能的方式将细胞内药物沿穿膜通道排出胞膜外

2.1P-gp紫杉类化疗药物作为P-gp的作用底物之一，编码P-gp的mdr1基因扩增，导致P-gp过表达，引起肿瘤细胞内紫杉醇减少，从而产生耐药

2.1P-gp通过P-gp拮抗剂竞争性地结合至P-gp外表，可明显增加耐药肿瘤细胞内的药物浓度，从而逆转其多药耐药

2.1P-gp吉非替尼(Iressa)，肺癌一种靶向药物，是一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，可抑制肺癌细胞外表P-gp的表达，使耐药细胞对紫杉醇和多西紫杉醇敏感性明显增加

2.2MRP多药耐药相关蛋白(multidrugresistance-associatedprotein)，定位于胞浆，具有水解ATP及转运蛋白功能研究发现，其成员MRP7可促进多西他赛外排而减少细胞内药物浓度，介导肿瘤耐药

3.1Bcl-2一种细胞凋亡调节基因，可抑制射线、药物、癌基因等多种原因诱导的凋亡Bcl-2过表达，可使细胞对紫杉醇产生耐药性；降低Bcl-2水平可使细胞对紫杉醇敏感

3.2核因子-κB是Rel转换因子家族的成员研究证明，在乳腺癌细胞中持续活化的核因子-κB引起抗凋亡基因C-IAP2和Mn-SOD过表达，导致肿瘤细胞对紫杉醇的耐药，抑制核因子-κB活性可增加紫杉醇诱导

3.2核因子-κB的肿瘤细胞凋亡，提高乳腺癌胞对紫杉醇的敏感性前列腺癌细胞也有类似研究结果

3.3P53p53是研究最广泛的抑癌基因，存在野生型和突变型。野生型p53可使细胞增殖分裂停止在G期，对DNA复制错误或化疗引起的DNA损伤反响的修复起重要作用，同时p53还可启动受损细胞的凋亡

3.3P53

3.4生存素(survivin)新近发现的IAP家族survivi