免疫检查点抑制剂治疗的耐药机制及其对策.pptx

Forinternaluseonly免疫检查点抑制剂的耐药机制及其对策

TumorburdenWeeks-12-8-40481216202430323640220% 200%180%160%140%120%100% 80% 60% 40% 20% 0%超进展Hyperprogression原发性抵抗（耐药）Primaryresistance 适应性抵抗（耐药） Adaptiveresistance假性进展Pseudoprogression 获得性抵抗（耐药） AcquiredresistanceLong-termresponse WolchokJD,etal.ClinCancerRes.2009Forinternaluseonly免疫治疗的反应模式

ORR(%)ForinternaluseEnglIpilimumab治疗黑色素瘤， 21%的患者OS?10年Nivolumab治疗NSCLC(?2线)，18%的患者OS?3年4520191814808182860204060100 80 1st-line55?2nd-line 原发性/适应性耐药，比例非常高，尤其是 二线或以上治疗 获得性耐药，比例小（一旦有效，大部分患 者反应持久） NEnglJMed.2016Nov10;375(19):1823-1833.；NEnglJMed.2015Oct22;373(17):1627-39.；NEnglJMed.2015Jul9;373(2):123-35.；Lancet.2015Dec18.；Lancet.2016Dec12.JThoracOncol.2016Nov;11(11S):S310.NonlyJMed.2016Jul13.单药ICIs治疗的挑战：部分患者的持久获益，原发性/适应性耐药比例高 PD-1/PD-L1治疗NSCLC1-5KN-024:PD-L1?50%;KN-010:PD-L1?1%

Forinternaluseonly肿瘤免疫治疗耐药的分类 术语 原发性耐药适应性免疫耐药 获得性耐药 描述肿瘤对于免疫治疗无反应，而反应缺失的机制可能包括适应性免疫耐药。免疫系统能够识别肿瘤，但是肿瘤能够通过适应免疫攻击来保护自己。考虑到免疫细胞和肿瘤细胞相互作用的进化特点，适应性免疫耐药可能在临床上表现为原发性耐药、混合反应或者获得性耐药。肿瘤一开始对免疫治疗有反应，但是一段时间后肿瘤复发或进展。SharmaPetal,Cell.2017Feb9;168(4):707-723.?实际上的确没有激活的免疫反应。临床上表现为患者无抗肿瘤免疫反应?实际上抗肿瘤免疫反应是激活的， 但被检查点或其他适应性耐药机制 抑制了免疫激活。?在治疗开始前人群异质性和耐药细胞 株已经存在。?在免疫治疗期间真正的获得性耐药。临床上表现为患者起始对免疫治疗有反应，但后期进展

Forinternaluseonly肿瘤免疫治疗耐药的机制在免疫治疗后肿瘤细胞可以躲避T细胞的攻击?肿瘤细胞?T细胞?APC?肿瘤微环境Oncologist.2018Apr;23(4):410-421.

Forinternaluseonly原发性和适应性耐药的肿瘤细胞内在机制原发性和适应性耐药的肿瘤细胞外在机制获得性耐药机制

原发性和适应性耐药的肿瘤细胞内在机制SharmaPetal,Cell.2017Feb9;168(4):707-723.蛋白酶体TAP（transporterassociatedwithantigenprocessing）：抗原加工相关转运体 Forinternaluseonly肿瘤细胞内源性抗原的加工处理和呈递 原发性和适应性耐药信号通路的改变：?MAPK?PI3K?WNT?IFN缺少抗原突变肿瘤抗原表达缺失抗原加工机制的改变组成性PD-L1表达e)组成性的PD-L1表达 HLA表达缺失肿瘤细胞中表达或抑制某些基因和途径，以防止免疫细胞浸润或在肿瘤微环境中发挥作用 a)促分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated proteinkinase,MAPK）通路改变和/或同源性 磷酸酶-张力蛋白（phosphataseandtensin homolog,PTEN）表达缺失，缺失的PTEN能够 增强PI3K信号通路； b)WNT/β-连环蛋白信号通路--β-连环蛋白信号