风湿病生物制计.docxVIP

风湿病的靶向药物?诊疗规范

近年来，随着对免疫系统特定成分（包括细胞和分子）功能研究和对风湿病免疫机制研究的深入，以及生物学制药技术的迅猛发展，这两个方面的进步促使生物制剂及小分子靶向药物的发展进入了黄金时期。靶向药物治疗是选择性的以参与免疫反应或炎症过程的分子、激酶或受体为靶目标的单克隆抗体或天然抑制分子的重组产物以及小分子靶向化合物。1998年靶向药物开始应用于风湿病，近二十年来，靶向治疗在以类风湿关节炎(rheumatoidarthritis，RA)、强直性脊柱炎（ankylosingspondylitis，AS）、系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus，SLE）为代表的风湿病中的应用取得了重大突破，在风湿病治疗进展中具有重大的里程碑意义。

按照生物制剂作用的靶细胞或分子，生物制剂可以分为以下几类：

细胞因子拮抗剂，这类药物的代表性产品有：肿瘤坏死因子拮抗剂如依那西普（Entanercept）、英夫利昔单抗（Infliximab）、阿达木单抗（Adalimumab）、戈利木单抗（Golimumab）和赛妥珠单抗（Cetolizumab）；白介素1拮抗剂如阿那白滞素（Anakinra）和列洛西普（Rilonacept）；白介素6拮抗剂如托珠单抗（Tocilizumab）；白介素17拮抗剂如司库奇尤单抗（Secukinumab）、依奇珠单抗（Ixekizumab）、柏达鲁单抗（brodalumab）；以及其他如白介素15、23的拮抗剂；干扰素α拮抗剂如西伐单抗（Sifalimumab）及隆利组单抗（Rontalizumab）；

T细胞调节剂如阿巴西普（Abatacept）和阿法西普（Alefacept）；Th17细胞调节剂如曲利单抗（Tregalizumab）；

B细胞调节剂如利妥昔单抗（Rituximab）、贝利尤单抗（Belimumab）和泰他西普（Telitacicept）；

T、B细胞调节剂如阿仑单抗（Alemtuzumab）；

非中和性抗体如那他珠单抗（Natalizumab）。而小分子药物中最成功的则是Janus激酶抑制剂。这里将介绍截至目前为止取得中国国家药品监督管理局批准应用的风湿病靶向药物。

一、细胞因子拮抗剂。

肿瘤坏死因子拮抗剂

现有的研究已经证实TNF-α在RA及其他炎症性疾病的发病机制中起重要作用。TNF-α可由多种细胞产生，其与受体结合后启动多条信号通路参与风湿免疫性疾病的发病。TNF-α介导多种炎症反应的重要作用为以其为靶点治疗风湿免疫性疾病提供了理论依据。TNF-α拮抗剂通过多种机制发挥临床疗效，包括下调局部和全身性促炎细胞因子，减少淋巴细胞活化及其向关节部位的迁移等。目前，临床有五种常用的TNF-α拮抗剂：

1.英夫利昔单抗（Infliximab：英夫利昔单抗是一种人鼠嵌合型抗TNF-α单克隆抗体，由人免疫球蛋白GIκ的恒定区偶联高亲和力鼠抗人TNF-α的可变区组成。这种结构的组成70%来源于人。英夫利昔单抗可以迅速与人类可溶性或膜形式的TNF-α形成稳定的复合物，并终止TNF-α的生物活性及信号。英夫利昔单抗适用于RA、成人及6岁以上儿童克罗恩病（Crohn’sdisease，CD）、瘘管性CD[S1]?、AS、银屑病（Psoriasis，Ps）以及成人溃疡性结肠炎（ulcerativecolitis，UC）。对于中重度活动性RA患者，可以与甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）合用来减轻疾病症状和体征，改善身体机能，预防患者残疾。应用治疗RA的首次静脉注射的推荐剂量为3mg/kg，在首次给药后的第2周和第6周再次给药，以后每隔8周给药一次。部分RA患者也可以英夫利昔单抗与其他改善病情抗风湿药（disease-modifyinganti-rheumaticdrugs，DMARDs）联合应用，或单药治疗。对于疗效不佳的患者，药物剂量可增至10mg/kg[S2]?，和/或给药间隔调整至每4周一次。对于AS患者，推荐剂量首次给予5mg/kg（联用或不联用MTX）[S3]?，然后在首次给药后的第2周和第6周再次给药，及以后每隔6周各给予一次相同剂量。斑块型Ps、成人中重度活动性CD、瘘管性CD以及成人UC首次给予5mg/kg，然后再首次给药后的第2周和第6周及以后每隔8周各给予一次相同剂量。英夫利昔单抗应用前，可以根据医生判断让患者接受如抗组胺药物、氢化可的松和/或对乙酰氨基酚预处理，同时降低输注速度，以减少输液相关反应的风险，特别是对以前曾发生过输液相关反应的患者更应慎重。

2.依那西普（Etanercept）/注射用重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白：依那西普是一种可溶性p75-TNF-R/Fc二聚体融合结构，其TNF-R域与TN