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临床肺癌骨转移病理、发病机制、临床症状、诊断方法及治疗方法

病理与发病机制

骨转移按病变特征可分为三种类型：溶骨型、成骨型和混合型。肺癌骨转移的特征是破骨细胞活化导致的骨破坏，病理上以溶骨型病变居多。肺癌细胞转移到骨后可释放出可溶性介质，激活破骨细胞和成骨细胞；破骨细胞释放的细胞因子又进一步促进肿瘤细胞分泌骨溶解的介质，最终在肿瘤细胞、成骨细胞及破骨细胞之间的相互作用下会形成恶性循环，导致溶骨性破坏并促进肿瘤细胞增殖。

核因子-κB受体活化因子配体（RANKL）/核因子-κB受体活化因子受体（RANK）是介导肺癌骨破坏的关键信号通路。其中活化的成骨细胞可刺激RANKL与RANK相互作用激活破骨细胞，激活的破骨细胞随后使骨再吸收，导致骨溶解，同时释放生长因子诱导肿瘤细胞持续生长。此外，RANKL也可作为趋化因子，与表达RANK的肿瘤细胞直接作用，促使肿瘤细胞向骨组织归巢。

临床症状

肺癌骨转移的好发部位为脊柱和躯干骨近端，发生于脊柱者占50%，股骨占25%，肋骨和胸骨占12%。高达53.4%的患者在骨转移过程中会发生骨痛、病理性骨折、脊髓和神经压迫、钙盐和磷酸盐平衡紊乱等SREs，严重影响患者生存期，如不积极治疗，中位生存时间仅10个月。

骨转移早期一般无任何症状，仅50%肺癌骨转移患者会出现临床症状。其中，骨痛是最主要的临床症状，其特点是位置固定、呈逐渐加重的局部疼痛，夜间较白天明显，晚期可发生病理性骨折、脊髓和神经压迫等。而病理性骨折也常为肺癌骨转移的首发症状，约1/3患者以骨转移为首发症状而无原发癌表现。此外，骨转移晚期患者还可出现乏力、消瘦、贫血、低热，以及焦虑、抑郁、失望及孤独等心理痛苦。高钙血症是肺癌骨转移的致死原因之一。

诊断方法

通常对怀疑有骨转移的肺癌患者推荐其进行以下检查：

放射性核素骨显像（BS）：即骨扫描，是骨转移首选的筛查方法，特别是针对有骨转移的高危人群（如骨痛/骨折、高钙血症、高碱性磷酸酶、脊髓或神经压迫症状等）。BS能够早期发现发生在骨骼中的成骨、溶骨或混合性骨转移灶，特别是对成骨性转移具有独特的优势；

正电子发射型计算机断层显像（PET/CT）：PET/CT具有更高的空间分辨率，不仅反映全身骨骼受累情况，还可识别更小的病灶。但因价格昂贵，一般不推荐常规PET/CT作为肺癌骨转移的初始筛查手段，除非怀疑肺癌有除骨骼以外的多发转移；

X线：尽管X线是常规的骨科检查方法，但X线平片检测早期骨转移瘤的灵敏度低，难以发现早期转移灶，常比BS显示骨转移灶晚3～6个月。因此，X线并不作为骨转移的常规筛查手段，而是常用于对有临床症状的部位（如疼痛、病理骨折）或其他影像学检查所发现的异常进行补充评估；

CT：CT可更好地显示骨的细节，实现骨皮质的高分辨率显像，对骨质破坏及其周围软组织肿块的识别更精准。因此，对于BS检查阳性而X线平片阴性患者推荐进行CT检查明确诊断；

磁共振成像（MRI）：MRI是唯一可以直接显示骨髓腔及其组成结构的成像方法，是检测骨髓病变最敏感的技术，是诊断和鉴别诊断骨髓转移的首选影像学方法。因此，当BS和X线无法确诊，特别是对怀疑髓内及脊髓受累的患者推荐行MRI检查；

骨活组织检查：骨活检是确诊肺癌骨转移的金标准，常采用CT引导下细针抽吸活检。如仅出现孤立性骨破坏病灶，无论有无肺癌均应积极行病灶骨活检；如确诊肺癌，伴全身多发骨破坏，则骨活检为非必须操作。需要注意的是，通常情况下，穿刺活检不会引起病理性骨折的发生。

目前公认的肺癌骨转移诊断标准为临床或病理确诊肺癌，骨病变活检阳性或有明确的骨转移影像学表现。其具体诊断流程如下：

图1肺癌骨转移诊断流程（注：BS：核素骨显像；PET/CT：正电子发射计算机断层显像；MRI：磁共振成像；*高危患者指骨痛、高钙血症、高碱性磷酸酶、脊髓压迫症状等）

对肺癌骨转移诊断的推荐意见如下：

推荐1：对于确诊肺癌患者且有骨转移高危因素，初筛应首选BS，特别是有骨转移的高危人群（如骨痛、高钙血症、高碱性磷酸酶、脊髓压迫症状等）（1A）。

推荐2：对于初筛BS阳性的肺癌患者，有必要行CT、MRI、PET/CT或骨活检进一步评估转移病灶，进一步明确诊断（2A）。

推荐3：肺癌如仅出现孤立性骨破坏病灶，应积极行病灶骨活检；如确诊肺癌，伴全身多发骨破坏，则不必进行骨活检（1A）。

治疗方法

肺癌骨转移的治疗强调在肺癌原发病的全身系统治疗基础之上，针对骨转移采取多学科综合治疗（MDT）模式，积极联合双膦酸盐和RANKL抑制剂等骨改良药物预防和延缓SREs发生；同时加强止痛治疗可明显