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药物代谢的计算机模拟(Modelingof
DrugMetabolism)
药物从体内消除(elimination)主要有两种方式,即代谢(metabolism)和排泄
(excretion)。代谢是大部分药物从体内消除的主要方式。药物的代谢反应大致
可以分为氧化(oxidation)、还原(reduction)、水解(hydrolysis)和结合
(conjugation)四种类型,氧化、还原和水解为Ⅰ相代谢,结合反应为Ⅱ相代谢。
有些药物可以同时通过几种反应类型进行代谢。
肝脏代谢(HepaticMetabolism)
肝脏是药物的主要清除器官,肝脏清除分成肝脏代谢和胆汁排泄两种方式(图
1)。肝脏富含药物Ⅰ相代谢和Ⅱ相代谢所需的各种酶,其中以P450酶最为重要。
P450酶是由多种类型的P450酶所组成的一个大家族,根据氨基酸的排序的雷同
性,P450酶可以分为不同几个大类,每个大类又可以细分成几个小类。在人体
中重要的P450酶有CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、
CYP2E1、CYP3A4和CYP3A5(图2)。P450酶存在有明显的种属差异,药物在动
物和人体内的代谢途径和代谢产物可能是不同的。多态性(polymorphisms)是
P450酶的一个重要特征,是导致药物反应的个体差异的一个重要原因。所谓的
多态性,是指同一种属的不同个体间某一P450酶的量存在较大的差异。量高的
个体代谢速度就快,称为快代谢型(extensivemetabolizer);量低的个体代谢
速度就慢,称为慢代谢型(poormetabolizer)。人体内许多P450酶表现出多态
性,其中以CYP2D6和CYP2C19的多态性最为典型。另外,P450酶具有可诱导和
可抑制性。也就是说,P450酶的量和活性会受到药物(或其他外源物)的影响,
可能会影响药物本身的代谢,并可能会引起代谢性药物相互作用。
肠壁代谢(IntestinalMetabolism,GutMetabolism)
近年来研究发现许多药物在小肠吸收后通过肠壁时被代谢,从而导致药物的生物
利用度降低,这种肠道的首关效应已引起相当重视。肠道内壁的上皮细胞从绒毛
(villi)的低端移动到顶端后脱落,这个过程中上皮细胞逐渐成熟,整个过程大
约需要两三天时间(图3)。肠壁中药物代谢酶主要分布于成熟的上皮细胞内,
其中绒毛尖端活性最强。目前已经在肠壁中发现许多种类的代谢酶,如CYP26、
CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4、CYP3A5等,其中以CYP3A4的含量最高(ref1)。许
多临床常用的药物为CYP3A的底物,可以在肠壁内代谢。肠壁代谢是造成许多药
物口服生物利用度偏低的重要原因之一。
代谢模型(ModelingSimulation)
常见的体外代谢试验采用肝细胞(hepatocytes)、肝切片(liverslices)、肝微
粒体(livermicrosomes)和组合酶(recombinantenzymes)。这些酶的系统各有
其优点和缺点,比如说肝细胞具有完整的细胞结构,比其他系统更能代表体内的
代谢,但是新鲜的肝细胞往往比较难得到;组合酶比较容易得到和保存,但是不
同批的酶的含量和活性往往会不同,得到的代谢数据不一定能反映体内的代谢。
应用体外代谢数据及代谢模型,可以模拟和预测药物的肝脏代谢和肠壁代谢。使
用外推法可将体外代谢数据转换成肝的内在清除率(intrinsicclearance)(图
4)。代谢模型如well-stirredmodel(ref2)可将内在清除率转换成清除率。
所谓的well-stirredmodel,是把肝作为一个房室,即假设药物在肝脏内是均
匀分布的。文献中有其他代谢模型的报道,如parallel-tubemodel,dispersion
model等。相比之下,well-stirred
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