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慢性丁型肝炎病毒感染治疗药物临床试验技术指导原则

2024年6月

目录

一、概述 3

二、早期临床试验 4

三、确证性临床试验 5

（一）试验设计 6

（二）受试人群 7

（三）随机化、分层和设盲 9

（四）给药方案 9

（五）疗效终点 9

（六）试验周期及随访评价 12

（七）统计学考虑 13

四、安全性评价 14

五、临床病毒学注意事项 15

六、附录 18

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一、概述

慢性丁型肝炎病毒（HDV）是一种复制缺陷型病毒，以乙型肝炎病毒（HBV）表面抗原（HBsAg）作为其包膜蛋白。因此，HDV感染仅发生在并发HBV感染的情况下。人感染HDV可表现为HBV和HDV协同感染（Coinfection）或重叠感染（Superinfection）。前者是指人体同时感染HBV和HDV，主要表现为急性乙型肝炎和急性丁型肝炎双相临床过程，其临床表现与急性自限性乙型肝炎相似，病程较短、预后较好，仅少部分患者转变为慢性丁型肝炎（CHD）。后者是指在慢性HBV感染的基础上再感染HDV，可首先表现为急性肝炎发作，但仅少数表现为自限性急性丁型肝炎，大部分患者会转变为CHD。本指导原则讨论范围主要为慢性HDV感染。

目前已发现八种HDV基因型（1-8），全球主要流行的是基因型1。根据世界卫生组织的数据，估计全球有1500~2000万人重叠感染HBV/HDV。一项荟萃分析报告了更高的全球HBV/HDV重叠感染患病率，为6200-7200万人。HDV高患病率地区包括东欧和南欧、中东、中亚和北亚、亚马逊盆地和非洲部分地区。不同流行病学研究提示我国抗-HDVIgG阳性率有所不同，整体流行率较低（约0.6%-5%）。

相对于HBV单一感染，重叠感染HDV可能与更严重的肝病相关，导致临床症状、生化指标和肝组织损伤加重，疾病进展加快，肝硬化、肝细胞癌、肝功能失代偿和肝功能衰竭

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的发病风险增加。尽管目前可用的HBV疗法可有效抑制HBV复制，但HBsAg消失率仍然较低。在不发生HBsAg消失的情况下，HDV感染持续存在。

因此，直接针对HDV的疗法可能具有临床益处。目前我国尚无批准用于治疗慢性HDV感染的药物，临床上聚乙二醇干扰素-α（PEG-IFN-α)较为常用，但PEG-IFN-α不良反应多，持续病毒学抑制（治疗后6个月HDVRNA水平低于定量下限）率仅25%-30%。此外，PEG-IFN-α治疗后，晚期病毒学复发较为常见，且尚不清楚在HBsAg持续阳性的情况下是否可以实现HDV持续清除。

本指导原则主要适用于治疗慢性HDV感染的新药的临床研发，不适用于辅助治疗和预防用药。应用本指导原则时，还应同时参考药物临床试验质量管理规范、国际人用药品注册技术协调会（ICH）和其他国内外已发布的相关指导原则。

本指导原则仅代表药品监管部门当前的认识和观点，不具有强制性法律约束力。随着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。

二、早期临床试验

应在药物开发早期开展安全性及耐受性研究、药代动力学（PK）研究，包括剂量递增研究、外在因素（例如，食物影响研究、药物相互作用研究等）和内在因素（例如，年龄、

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体重、种族、遗传多态性等）的影响研究等，为后续临床试验提供信息。

慢性HDV感染患者肝功能储备差，建议尽早开展肝功能不全受试者和慢性HDV感染患者的药代动力学研究。

慢性HDV感染的治疗通常需要联合治疗，如拟与核苷类药物联合用药，应在早期开展相关药物相互作用研究。如后期研究中可能涉及两个新药联合用药共同开发，临床方面可参考《慢性乙型肝炎病毒感染治疗药物临床试验技术指导原则》中相关章节。此类新药联合用药进入临床试验前，非临床研究应符合ICHM3及ICHM3QA的要求。

在早期临床试验（如Ib期）中，申办方可在较短的治疗期内（一到三个月，取决于药物的作用机制），测量HDVRNA水平，以评估药物的抗病毒活性。申办方应评估丙氨酸氨基转移酶（ALT）的变化，作为一项关键次要终点。鼓励进行多项病毒学及血清学指标的探索（包括慢性HBV感染的相关指标）。

早期剂量探索试验鼓励首先在成年、无肝硬化患者或代偿性肝硬化的患者中开展，以确定新药抗病毒活性和剂量-暴露量-效应关系。对于早期临床试验的一般要求和未尽事宜请参考ICH及国家药监局发布的其他相关指导原则和技术文件。

三、确证性临床试验

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确证性临床试验目的在于确证研究药物对慢性HDV感染患者的临床获益，为研究药物获得上市许可提供充分的证据。

（一）试