药物制剂的稳定.pptxVIP

第一节概述

第二节药品稳定性化学动力学基础

第三章制剂中药品化学降解路径

第四节影响药品制剂降解原因及稳定化方法

第五章固体药品制剂稳定性特点及降解动力学

第六节药品稳定性试验方法

第七节新药开发过程中药品系统稳定性研究;第一节概述;一、研究药品制剂稳定性意义;二、研究药品制剂稳定性任务;第二节药品稳定性化学

动力学基础;降解速度与浓度关系：;（一）零级反应;(二）一级反应;

通常将反应物消耗二分之一所需时间为半衰期（halflife）,记作t1/2，恒温时，t1/2与反应物浓度无关。

t1/2=0.693/k

对于药品降解，惯用降解10%所需时间，称十分之一衰期，记作t0.9，恒温时，t0.9也与反应物浓度无关。

t0.9=0.1054/k;假如反应速率与两种反应物浓度乘积成正比反应，称为二级反应。

若其中一个反应物浓度大大超出另一个反应物，或保持其中一个反应物浓度恒定不变情况下，则此反应表现出一级反应特征，故称为伪一级反应。比如酯水解，在酸或碱催化下，可用伪一级反应处理。

;1.阿仑尼乌斯（Arrhenius）方程

大多数反应温度对反应速率影响比浓度更为显著，温度升高时，绝大多数化学反应速率增大。

Arrhenius经验公式：k=Ae-E/RT

式中,A—频率因子；

E—为活化能；

R—为气体常数。

;上式取对数形式为：

lgk=-E/2.303RT+lgA

或：lgk2/k1=-E/2.303R(1/T1-1/T2)

温度升高，造成反应活化分子分数显著增加，从而反应速率加紧，对不一样反应，温度升高，活化能越大反应，其反应速率增加得越多。;2.药品稳定性预测;详细试验：;取得预期结果方法：;第三节制剂中药品化学降解路径;一、水解;盐酸普鲁卡因水解可作为这类药品代表，水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇。还有盐酸可卡因、普鲁本辛、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品等。羟苯甲酯类也有水解可能。

酯类水解，往往使溶液pH下降，有些酯类药品灭菌后pH下降，即提醒有水解可能。

内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。硝酸毛果芸香碱、华法林钠都有内酯结构，能够产生水解。;

酰胺类药品水解以后生成酸与胺。属这类药品有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药品。另外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属这类药品。

;

;温度影响

氯霉素水溶液120?C加热，氨基物可能深入发生分解生成对硝基苯甲醇。

光影响

水溶液对光敏感，在pH5.4暴露于日光下，变成黄色沉淀。;青霉素类药品分子中存在着不稳定?-内酰胺环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效。如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为?氨苄青霉酰胺酸。

头孢菌素类药品因为分子中一样含有?-内酰胺环，易于水解。如头孢唑啉在酸与碱中都易水解失效。;也属于酰胺类药品，在碱性溶液中轻易水解。

有些酰胺类药品，如利多卡因，临近酰胺基有较大基团，因为空间效应，故不易水解。;

阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加紧。

另外，如维生素B、地西泮、碘苷等药品降解，主要也是水解作用。;氧化也是药品变质最常见反应。失去电子为氧化，在有机化学中常把脱氢称氧化。药品氧化分解常是自动氧化。即在大气中氧影响下进行迟缓氧化过程。

药品氧化作用与化学结构相关，许多酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药品较易氧化。药品氧化后，不但效价损失，而且可能产生颜色或沉淀。有些药品即使被氧化极少许，亦会色泽变深或产生不良气味，严重影响药品质量，甚至成为废品。

氧化过程普通都比较复杂，有时一个药品，氧化、光化分解、水解等过程同时存在。;这类药品分子中含有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。;芳胺类如磺胺嘧啶钠。吡唑酮类如氨基比林、安乃近。噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。这些药品都易氧化，其中有些药品氧化过程极为复杂，常生成有色物质。含有碳-碳双键药品如维生素A或D氧化，是经典游离基链式反应。

易氧化药品要尤其注意光、氧、金属离子对他们影响，以确保产品质量。;1.异构化

异构化普通分光学异构(opticalisomerization)和几何异构(geometricisomerization)二种。

通常药品异构化后，生理活性降低甚至没有活性。

;光学异构化可分为外消旋化作用(racemization)和差向异构(epimerization)。

左旋肾上腺素含有生理活性