药物合成工艺路线的优化专家讲座.pptxVIP

第三章药品合成工艺路线

优化;化学合成路径简练；

所需原辅材料品种少且易得，并有足够数量供给；

中间体轻易提纯，质量符合要求，最好是多步反应连续操作；

反应在易于控制条件下进行，安全、无毒；

设备条件要求不苛刻；

“三废”少且易于治理；

操作简便，经分离、纯化后易到达药用标准；

收率最正确、成本最低、经济效益最好。;一个药品或中间体能够有多条合成路线，但并不是每条路线都可工业化生产，必须依据各种原因（如原辅料采购、价格、操作等）综合比较，论证，选择最为合理合成方法。

工艺路线设计好坏直接影响到产品工业化生产可能性及原料成本、劳动强度、产品质量、环境影响。;以布洛芬合成为例：;(1)4-异丁基苯乙酮为原料;(2)异丁基苯为原料;(3)4-异丁基苯丙酮为原料;(4)4-溴代异丁基苯为原料;(5)4-异丁基苯甲醛和4-异丁基甲苯为原料;工艺路线评价结果:;二、药品合成工艺路线选择;如在芳环上引入醛基，就有以下很多反应可供采取：

1.?Gattermannreaction

2.?Gattermann-Kochreaction

3.?Friedel-Craftsreaction;4.;7．Duff反应;反应类型选择;相同母核，引入基团时可选取不一样反应类型。

“平顶型”反应：最正确收率时，反应条件稍有波动对收率影响不大反应。

“尖顶型”反应：最正确收率时，反应条件稍有波动，对收率影响显著反应。

平顶型反应：易控制、易实现、副反应少

尖顶型反应：难控制、条件苛刻、副反应多

在选择工艺路线时，普通选取平顶型反应。;如上述例（6），应用三氯乙醛在苯酚上引入醛基，反应时间需20h以上，副反应多、收率低、产品又易聚合，生成大量树脂状物，增加后处理难度。

例（7）应用Duff反应合成香兰醛，这是工业生产香兰醛方法之一，反应条件易于控制，这是一个“平顶型”反应例子。;所以，在初步确定合成路线和制订试验室工艺研究方案时，还必须作必要实际考查，有时还需要设计极端性或破坏性试验，以说明化学反应类型到底属于“平顶型”还是属于“尖顶型”，为工艺设备设计积累必要试验数据。

当然这个标准不是一成不变，对于“尖顶型”反应，在工业生产上可经过精密自动控???给予实现。例（2）Gattermann-Koch反应，属“尖顶型”反应类型，且应用高毒原料，设备要求也高；但原料低廉，收率尚好，又能够实现生产过程自动控制，已为工业生产所采取。

氯霉素生产工艺中，对硝基乙苯催化氧化制备对硝基苯乙酮反应也属于“尖顶型”反应，也已成功地用于工业生产。;药物合成工艺路线的优化专家讲座;(二)合成步骤和总收率;因为化学反应各步收率极少能到达理论收率100%，总收率又是各步收率连乘积，对于反应步骤多直线方式，必定要求大量起始原料A。当A接上分子量相同B得到产物A-B时，即使用重量收率表示虽有所增加，但越到以后，当A-B-C-D分子量变得比要接上E、F、G……大得多时，产品重量收率也就将惊人地下降，致使最终产品得量非常少。

另首先，在直线方式装配中，伴随每一个单元加入，产物A……J将会变得愈来愈宝贵。

所以，通常倾向于采取另一个装配方式即“汇聚方式”（convergentsynthesis或parallelapproach）。;;汇聚方式优势：;药物合成工艺路线的优化专家讲座;选择工艺路线，首先应考虑每一条合成路线所用各种原辅材料起源、规格和供给情况，其基本要求是利用率高、价廉易得、安全性。

利用率（原子有效性）：化学结构中骨架和功效基利用程度，取决于原辅材料化学结构，性质以及所进行反应等。;(1)以鞣酸为原料;（2）以香兰醛为原料;;（四）单元反应次序安排;（四）单元反应次序安排;（四）单元反应次序安排;课堂作业：

1、简述“平顶型”“尖顶型”反应定义及其特点？

2、简述药品合成两种方式？汇聚方式优势？

3、书写普鲁卡因、苦味酸优选路线（反应方程式表示）;（五）安全生产和环境保护;;;;;;;;;聚鑫“12·9”事故;聚鑫“12·9”事故;（五）安全生产和环境保护;（六）反应条件与设备;;;三、工艺路线改造和新技术、新反应应用;更换原辅材料、改变合成步骤经常是选择工艺路线主要工作之一，它也是生产企业竞争主要内容。

（1）在相同合成路线中，采取同一个化学反应，假如能因地制宜更改原辅材料或对合成步骤（一些化学单元或化工单元）进行改进，即使得到是同一个产物，但收率、劳动生产率和经济效果会有很大差异。

（2）溶剂：工艺中需用乙醚等低沸点，易燃，易爆有机溶剂，南方夏季温度过高时，只好停产，这时可用四氢呋喃或混合溶剂代替。;例1：抗精神病药氯普塞吨旧工艺中，在合成母核时产生4个异构体，其中